银和钯的N-杂环卡宾配合物的合成、表征、晶体结构研究，以及对其抗菌和催化活性的探讨

《Inorganic Chemistry Communications》：Synthesis, characterisation, crystal structure of silver and palladium N-heterocyclic carbene complexes, and investigation of their antimicrobial and catalytic activities

NHC前体合成及金属配合物抗菌与催化研究：成功制备3种银-NHC和6种PEPPSI型钯-NHC配合物，通过光谱和X射线单晶分析确认结构，所有化合物均显示广谱抗菌活性（MIC 8-128 μg/mL），且钯配合物在直接芳基化反应中表现出高效催化性能。

　　

Nazan Kalo?lu | Melda Alt?kato?lu Yapa?z | Thierry Roisnel | Murat Kalo?lu

阿迪亚曼大学技术科学职业学院化学与化学工艺技术系，土耳其阿迪亚曼02040

摘要

在本研究中，合成了三种1,3-二取代咪唑鎓盐作为N-杂环卡宾（NHC）的前体。利用这些盐，制备了三种耐空气和湿气的新型银-NHC配合物，以及六种新型PEPPSI型（PEPPSI = 吡啶增强前催化剂制备、稳定和活化）钯-NHC配合物。所有化合物的结构均通过不同的光谱和分析技术进行了全面表征。其中四种钯-NHC配合物的详细结构通过单晶X射线衍射进行了确定。所有化合物的抗菌活性均针对人类致病性革兰氏阳性（金黄色葡萄球菌）和革兰氏阴性（大肠杆菌）菌株以及真菌菌株（黑曲霉）进行了测试，作为潜在的金属药物剂。所有合成化合物在抗菌测试中的最小抑制浓度（MIC）值介于8至128 μg/mL之间，从而证实了它们作为抗菌剂的有效性。此外，所有钯-NHC配合物均被用作催化剂，用于含氮五元杂环化合物（如3,5-二甲基异噁唑和1-甲基-1H-吡咯-2-羧醛）与（杂）芳基溴的直接芳基化反应。在100°C和0.5 mol%催化剂负载量下，仅需1小时即可获得中等至良好的产率所需的芳基化产物。

引言

N-杂环卡宾（NHCs）是一类具有亲核性质的杂环化合物，其卡宾碳原子与氮原子相邻[1] [2]。由于它们强大的σ-供体和适度的π-受体特性，NHCs能够与多种过渡金属形成非常稳定的配合物。NHC配体的一个主要优点是它们具有显著的结构可调性。通过修饰氮原子上的取代基，可以方便地对NHCs进行功能化。特别是在基于咪唑的NHC配体中，C4和C5位置的取代可以精细调节配体的电子和空间性质。这种功能化可以显著影响金属-卡宾键的供体强度，进而影响所得配合物的催化或生物行为[3] [4]。这种灵活性使研究人员能够为高度特定的应用定制NHC配体。由于这些卓越的特性，NHCs已成为一个广泛青睐的配体类别，特别是在催化化学以及药物化学和材料科学等领域[5]。

NHC化学领域的最早研究始于20世纪60年代初，由Wanzlick进行[6] [7]。在此基础上，?fele和Wanzlick分别于1968年独立合成了首个含有铬和汞的过渡金属NHC配合物[8] [9]。此后，该领域的研究活动在一段时间内有所减缓。1975年至1988年间，Lappert等人使用富电子烯烃合成了许多过渡金属NHC配合物[10] [11] [12]。1991年，Arduengo分离出了第一个自由的NHC配体[13]。1995年，Herrmann首次将NHCs用作钯催化的Heck反应的配体[14]。随着这些发展，NHCs在有机金属化学和催化领域变得极为流行。在过去三十年中，NHCs被用作许多化学转化的有效配体，主要是碳-碳和碳-杂原子交叉偶联反应[15] [16] [17] [18] [19]。

在过去二十年里，随着金属-NHC配体的生物潜力的认识不断提高，其在生物有机金属化学领域作为金属基药物候选物的研究取得了显著进展[20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28]。?etinkaya等人在1996年至1999年间发表了关于金属-NHC配体生物活性的首批研究，报道了钌(II)-NHC和铑(I)-NHC配体的抗菌性质[29] [30]。随后，关于金属-NHC配体生物应用的研究数量迅速增加。如今，金属-NHC配体的生物潜力研究是生物有机金属化学中最活跃的研究领域之一[31] [32] [33]。特别是，开发用于治疗癌症或传染病的基于金属的药物成为研究重点，先进的生物筛选和药物评估方法被应用于研究许多金属-NHC配体的生物潜力。近年来，当代研究越来越多地关注含有第10族和第11族金属的金属-NHC配体，因为这些金属中心显示出良好的抗癌潜力。这些研究阐明了第10族和第11族金属基药物候选物的可能作用机制，表明这些金属中心能够调节细胞迁移、DNA复制和凝聚，或诱导DNA断裂[34]。钯-NHC配体在催化化学中占据重要地位，因其广泛的应用性、化学稳定性和模块化设计，在生物医学研究中也引起了极大兴趣。与金、银、铂或钌基金属-NHC系统相比，Pd-NHC也被报道具有竞争性的抗菌和抗癌特性[35] [36] [37]。

尽管文献中报道了许多具有优异抗癌特性的第10族金属-NHC配体，但关于Pd-NHCs的抗菌行为的信息仍然有限。不幸的是，迄今为止只有少数研究探讨了Pd-NHC系统的抗菌潜力[38] [39] [40]。钯(II)和铂(II)配体之间的结构和热力学相似性是人们对钯(II)物种作为潜在金属基治疗剂日益感兴趣的主要原因之一。此外，Pd-NHC配体在发现新型药物方面具有重大潜力，这些药物的作用机制与铂基药物不同，并且不会产生交叉耐药性[41] [42]。受这些鼓舞，最近的研究转向开发多种Pd-NHC结构，包括单核、多核（二核、三核和四核）以及钳型系统。然而，由于这些配体在合成和应用过程中通常对空气和湿气敏感，因此通常需要严格的惰性条件。为了克服这些挑战，Organ等人于2006年首次开发的PEPPSI型Pd-NHC（PEPPSI = 吡啶增强前催化剂制备、稳定和活化）的使用越来越受到重视[43]。PEPPSI型Pd-NHC由两个阴离子配体（如卤化物）、一个NHC配体和一个“一次性”N配位配体组成[44] [45]。这些系统代表了Pd-NHC配体的一个独特且有趣的子类，与传统的Pd-NHC结构明显不同。与其他许多Pd-NHC配体不同，PEPPSI型配体的合成不需要惰性气氛条件，使其制备和应用更加简单。

迄今为止的文献综述表明，金属-NHC配体的电子和空间特性、溶解度、稳定性、亲脂性以及金属离子释放速率与其催化和生物活性密切相关[46] [47] [48]。通过修饰NHC配体氮原子上的翼尖取代基，可以轻松调整这些特性。这种精细调节会引发金属-NHC配体的多种空间和电子变化[49] [50]，并直接影响其亲脂性、溶解度和稳定性。根据这些观察[51] [52]，我们之前的研究表明，提高Ag-NHC配体的亲脂性可以增强其抗菌活性[53] [54]。

文献广泛认可Pd-NHC催化的含氮五元杂芳烃与芳基溴的直接芳基化是一种高效的方法，能够在不需要预功能化的情况下选择性地转化C-H键[55] [56]。特别是PEPPSI型Pd-NHC配体通过NHC配体的强σ-供体特性，能够在C2或C5位置高效且区域选择性良好地实现杂芳烃的芳基化[57]。由于其对官能团的广泛耐受性和芳基溴作为合适亲电试剂的实际应用，这种策略被认为是合成杂芳香化合物的强大而多功能的方法。我们迄今为止在钯催化直接芳基化反应领域的工作表明，具有空间大体积翼尖取代基的Pd-NHC前催化剂在C-H活化反应中表现出更优异的性能[58] [59]。

在本研究中，我们通过使用不同的NHC骨架翼尖基团，比较了不同N取代对稳定性和亲脂性的影响。为此，我们合成了三种咪唑鎓盐（1a–1c）、三种银-NHC配合物（2a–2c）、六种PEPPSI型钯-NHC配合物（3a–3f）以及一种已知的钯-双（吡啶）配合物（3g）[60] [61]（图1）。除了用作NHC前体的咪唑鎓盐外，我们还研究了所得Ag-NHC配体的抗菌活性。此外，为了更清楚地了解除银以外的过渡金属对抗菌行为的影响，我们还评估了含有两种不同辅助配体的Pd-NHC配体的抗菌性质。同时，合成的Pd-NHC被用作含氮五元杂芳烃与芳基溴的直接芳基化的催化剂。我们的生物学和催化研究结果都非常令人鼓舞。本研究中合成的Ag-NHC和Pd-NHC配体在结构上与文献中报道的类似系统不同，这是由于在NHC配体框架中引入了有意且原创的取代模式。在这方面，本文介绍的Ag-NHC和Pd-NHC配体提供了真正的创新贡献，扩展了传统NHC衍生物的范围，提供了增强的结构多样性和有前景的功能属性。

一般程序

合成路线从制备1,3-二取代咪唑鎓盐（1a–1c）开始。合成的盐以离子液体的形式获得。随后，这些咪唑鎓盐被用作NHC前体，用于合成银-NHC（2a–2c）和钯-NHC配合物（3a–3f）。本研究共合成了十三种化合物。化合物1a [62]、1c [63] 和 3g [60] [61] 已在文献中报道过，而其余化合物均为新合成。

结论

总之，在本研究中，以1,3-二取代咪唑鎓盐为起始原料，成功合成了三种新型银-NHC配合物和六种新型PEPPSI型钯-NHC配合物。所有化合物的结构均通过适当的光谱和分析技术进行了彻底表征，几种钯配体的分子结构还通过单晶X射线衍射得到了进一步阐明。合成过程中的每个步骤都

一般说明

化合物的合成的所有操作均在空气中进行。1-甲基-1H-咪唑、1-乙烯基-1H-咪唑、1-丁基-1H-咪唑、2-苯氧乙基溴、吡啶、3,5-二甲基异噁唑、1-甲基吡咯-2-羧醛、所有（杂）芳基溴衍生物、氧化银(I)、氯化钯(II)、溴化钾、所有碱类以及所有溶剂均可商业购买，并按原样使用而无需进一步纯化。熔点使用

CRediT作者贡献声明

Nazan Kalo?lu：写作 – 审稿与编辑，撰写原始草稿，监督，方法学，数据管理，概念化。Melda Alt?kato?lu Yapa?z：写作 – 审稿与编辑，撰写原始草稿，可视化，验证，研究。Thierry Roisnel：写作 – 审稿与编辑，撰写原始草稿，软件，数据管理。Murat Kalo?lu：写作 – 审稿与编辑，撰写原始草稿，监督，资源管理，项目管理，方法学，资金获取，

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。

致谢

我们衷心感谢?n?nü大学研究基金（?.ü. B.A.P. 项目编号FBG-2025-3692）的财政支持。我们还要特别感谢?n?nü大学的Hüseyin KARACA教授、雷恩第一大学的Mathieu ACHARD博士以及Y?ld?z技术大学的Huriye AKDA? KILI?教授给予的宝贵精神支持。

Nazan Kalo?lu于2008年在土耳其马拉蒂亚的?n?nü大学获得化学学士学位，2010年获得无机化学硕士学位，2015年获得博士学位。她目前是土耳其阿迪亚曼大学技术科学职业学院化学与化学工艺技术系的副教授。她的研究兴趣包括有机金属化学、N-杂环卡宾（NHC）配合物、抗菌活性和催化作用。