细胞内在的脆弱性与免疫激活共同作用，导致线粒体复合物I缺乏引起的视神经病变模型中的组织退化

《Journal of Neuroinflammation》：Cell-intrinsic vulnerability and immune activation cooperate to drive degeneration in a mitochondrial complex I deficiency model of optic neuropathy

线粒体功能障碍通过Ndufs4亚基缺失引发视网膜神经节细胞退化，炎症反应参与并影响退化进程。条件性转基因模型显示广泛缺失Ndufs4导致视力丧失、RGC进行性退化及免疫激活，髓系细胞耗竭显著保护RGC，提示炎症是主动参与者而非下游效应。嵌合模型揭示线粒体缺陷是RGC退化的必要条件，后期退化扩散则通过非细胞自主性机制实现。该研究阐明代谢缺陷与神经炎症相互作用调控RGC退化的动态模型，为视神经病变机制提供新视角。

　　

摘要

线粒体功能障碍是许多视神经病变的核心特征，但将内在代谢压力与视网膜神经节细胞（RGC）退化联系起来的机制仍不清楚。为填补这一空白，我们开发了针对视网膜中线粒体复合物I亚基Ndufs4的条件性转基因模型。在视网膜中广泛删除Ndufs4会导致视力丧失、RGC进行性退化以及在RGC明显死亡之前出现显著的免疫激活。值得注意的是，清除髓系细胞显著保护了RGC，表明炎症不仅仅是下游后果，而是退化过程中的一个参与者。为了进一步区分内在和外在机制，我们创建了一个马赛克模型，在该模型中只有部分视网膜细胞缺乏Ndufs4。在这种模型中，退化首先选择性地出现在突变区域，这表明RGC内的线粒体损伤是引发脆弱性的必要条件。然而，在后期阶段，退化扩展到了突变区域之外，这强烈表明退化是通过非细胞自主过程传播的。这些发现共同支持这样一个模型：线粒体功能障碍为神经元脆弱性创造了条件，而免疫反应则决定了细胞丢失的时间和程度。这一框架解释了在视神经病变中代谢缺陷和神经炎症的一致共存，并强调了它们在疾病进展中的相互作用的重要性。通过阐明内在和外在机制的交集，这项工作加深了我们对RGC退化的理解，并为解析多种视神经病变的病理过程提供了概念基础。