星形胶质细胞分泌的CCL5在蛛网膜下腔出血中调控CCR5阳性神经元的坏死过程

《Journal of Neuroinflammation》：Astrocytic CCL5 orchestrates CCR5-positive neuronal necroptosis in subarachnoid hemorrhage

SAH后早期脑损伤（EBI）的分子机制研究表明，星形胶质细胞释放的CCL5通过CCR5激活NF-κB通路，导致神经元坏死，抑制该轴可改善神经功能并关联患者预后。

　　

摘要

背景

蛛网膜下腔出血（SAH）后的早期脑损伤（EBI）是导致不良预后的主要因素，但其分子机制尚未完全明了。神经炎症和神经元死亡是关键的病理特征，但将胶质细胞激活与神经元死亡联系起来的具体信号通路仍不清楚。

方法

利用小鼠视交叉前SAH模型，我们使用了CCR5敲除小鼠、特异性针对星形胶质细胞的Ccl5基因敲低（通过AAV-GFAP-shRNA）、药理学CCR5抑制剂（Maraviroc）以及重组CCL5（rCCL5）进行治疗。通过qPCR、免疫荧光、Western blot和ELISA检测了神经功能。同时分析了SAH患者脑脊液（CSF）中的相关分子指标，以评估其临床意义。

结果

我们发现SAH后海马神经元中的CCR5表达显著上调。通过基因或药物手段抑制CCR5可以减轻神经元坏死，保护突触完整性，并改善神经行为表现。进一步研究表明，CCR5的配体CCL5主要由激活的星形胶质细胞释放。CCR5的缺失逆转了外源性rCCL5的神经毒性作用。机制上，CCL5/CCR5轴触发NF-κB激活，进而产生TNF-α/IL-1β，最终通过p-RIPK3/p-MLKL介导神经元坏死。值得注意的是，41名SAH患者和22名对照组的脑脊液中CCL5和CCR5水平与疾病严重程度及不良预后相关，这突显了其临床应用价值。

结论

我们的研究表明，星形胶质细胞产生的CCL5通过NF-κB/p-RIPK3/p-MLKL信号通路调控CCR5依赖的神经元坏死，从而在SAH后引发早期脑损伤。这些发现为将CCL5/CCR5轴作为治疗SAH患者脑损伤和认知功能障碍的潜在靶点提供了依据。