临床先进的NLRP3抑制剂可调节小胶质细胞的转录组，并缓解α-突触核蛋白引发的帕金森病进展

《Journal of Neuroinflammation》：Clinically advanced NLRP3 inhibitor modulates microglial transcriptome and alleviates α-synuclein-induced progression of parkinsonism

Dapansutrile抑制NLRP3通路在PD/MSA模型中改善运动功能、减少α-synuclein病理沉积和神经变性，验证微胶质转录组与血浆IL-18/NfL作为生物标志物的价值。

　　

摘要

背景

帕金森病（PD）是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见神经退行性疾病，而罕见的多系统萎缩症（MSA）同样以α-突触核蛋白纤维的细胞内积聚以及神经退行性变过程中早期持续的微胶质细胞反应为特征。在与疾病相关的反应性微胶质细胞中，NLRP3炎性小体的激活逐渐被视为突触核蛋白病变的关键致病因素和有前景的治疗靶点。Dapansutrile（OLT1177^?）是一种选择性的、口服可吸收的NLRP3抑制剂，在非神经系统疾病的临床试验中表现出良好的安全性。本文在PD和MSA的临床前模型中评估了Dapansutrile的治疗潜力，并探讨了其效果的预测性和转化价值。

方法

本研究使用了两种已建立的具有黑质神经退行性变的突触核蛋白病变小鼠模型：α-突触核蛋白前体纤维（PFF）传播模型和在少突胶质细胞中表达人类野生型α-突触核蛋白的转基因PLP-α-syn模型。通过药代动力学分析评估了口服给药后的血浆和脑组织中的药物浓度。在预防性（PFF注射后）和治疗性（PLP-α-syn小鼠）两种情况下，使用行为学、组织病理学和分子生物学指标检测了六个月Dapansutrile治疗的效果。通过对纹状体和中脑微胶质细胞的转录组分析，鉴定了与治疗相关的差异表达基因（DEGs），并将其与PD患者死亡后的微胶质细胞转录组特征进行了比较。血浆中的IL-18和神经丝轻链（NfL）水平被作为转化生物标志物进行了评估。

结果

在临床相关剂量下长期口服Dapansutrile治疗可改善运动表现，减少α-突触核蛋白沉积，减轻胶质增生，并缓解两种模型中的黑质神经退行性变。微胶质细胞的转录组分析显示，Dapansutrile逆转了PD相关反应性微胶质细胞的关键转录特征。此外，血浆中的IL-18和NfL水平与神经病理学和功能结果相关，这表明它们可作为靶点作用和治疗效果的生物标志物。

结论

这些数据表明，慢性NLRP3激活是PD和MSA共有的可靶向机制，突显了Dapansutrile作为α-突触核蛋白病变疾病修饰药物的潜力。观察到的微胶质细胞转录组重编程以及血液生物标志物的相应变化为临床开发提供了坚实的转化基础。