柠檬素通过调节肠道微生物群-胆汁酸-法尼醇X受体轴来缓解高脂血症

《Journal of Translational Medicine》：Limonin attenuates hyperlipidemia by regulating the gut microbiota-bile acid-farnesoid X receptor axis

柠檬苦素通过调节肠道菌群和胆汁酸代谢改善高脂血症。方法：高脂饮食诱导小鼠模型，评估血清、肝脂及组织学变化，结合网络药理学、代谢组学及16S rDNA测序，检测FXR/FGF15、ASBT及FGF15/FGFR4信号通路相关基因和蛋白表达。结果：柠檬苦素降低产BSH菌群，增加结合型胆汁酸，抑制回肠FXR活性，减少FGF15和ASBT表达，同时上调肝CYP7A1。结论：其机制涉及菌群重塑和胆汁酸代谢通路调控，为临床应用提供理论依据。

　　

摘要

背景

高脂血症是心血管疾病的已知风险因素。柠檬素是一种天然的四环三萜类化合物，存在于传统中药“橘皮”和柑橘类水果中，研究表明它具有改善高脂血症的作用，但其作用机制尚不清楚。本研究采用综合方法评估了柠檬素在治疗高脂血症中的疗效，并探讨了其分子机制。

方法

通过高脂饮食（HFD）诱导高脂血症模型。通过检测血清、肝脏脂质以及苏木精-伊红（H&E）染色结果来评估柠檬素对高脂血症的影响。随后，利用网络药理学方法探讨了柠檬素缓解高脂血症的机制。通过靶向代谢技术检测血清和粪便中的胆汁酸（BAs）变化，并对肠道微生物群进行16S rDNA测序。最后，通过qPCR、免疫组化和Western blotting技术检测远端回肠或肝脏中FXR/FGF15、ASBT及FGF15/FGFR4信号通路的基因和蛋白质表达情况。

结果

结果证实了柠檬素具有显著的抗高脂血症作用。网络药理学分析表明，柠檬素缓解高脂血症可能与胆汁酸代谢密切相关。在高脂血症小鼠模型中，柠檬素改变了结肠中的胆汁酸谱，尤其是增加了结合型胆汁酸的水平。柠檬素通过减少产生胆盐水解酶（BSH）的菌属（包括乳酸杆菌、拟杆菌、梭菌、链球菌和Adlercreutzia）来重塑肠道微生物群的结构。BSH活性的降低促进了结合型胆汁酸的生成，进而抑制了回肠中FXR的激活，促进了胆汁酸的合成和粪便排泄。FXR活性的降低导致远端回肠中FGF15和ASBT的表达减少，肝脏中FGF15及其受体的表达降低，同时肝脏中CYP7A1的表达增加。

结论

柠檬素通过重塑肠道微生物群来降低BSH活性并激活胆汁酸合成途径，从而改善血脂异常。这些结果为临床研究柠檬素在抗高脂血症治疗中的应用提供了理论依据。