肝硬化过程中肝脏细胞可塑性和免疫微环境重编程的单细胞图谱

《Journal of Translational Medicine》：Single-cell atlas of hepatic cellular plasticity and immune niche reprogramming in liver cirrhosis

肝硬化免疫细胞亚型与调控网络研究揭示巨噬细胞极化、T细胞分化和MIF信号轴的关键作用，为治疗提供新靶点。

　　

摘要

背景

肝硬化是一种严重的肝脏疾病，其特征是炎症、纤维化和免疫失调。本研究利用公开可用的单细胞测序数据集来解析与疾病相关的特定免疫细胞亚型、它们的基因表达谱以及肝硬化中的转录因子活性变化，旨在了解这些因素在疾病发生和发展中的作用。

方法

为了研究肝硬化中免疫细胞的动态变化及其潜在机制，我们采用了一种综合性的生物信息学方法，整合了多种先进的工具和分析技术。单细胞RNA测序数据通过Seurat进行处理和分析，用于细胞聚类和注释。Monocle用于伪时间轨迹分析，以探索细胞分化途径。CellChat有助于评估免疫细胞群体之间的细胞间通信网络。此外，我们还进行了单细胞调控网络推断，以识别关键的转录调控因子。免疫反应富集分析（IREA）用于评估与免疫相关的功能通路，从而更深入地了解肝硬化中的免疫状况和疾病进展。

结果

我们分析了35,017个细胞，识别出21个细胞簇和12种主要的免疫细胞类型。在肝硬化中，巨噬细胞、CD4⁺ T细胞和NK细胞的比例发生了显著变化，这表明它们在疾病进展中起着关键作用。伪时间分析揭示了与肝硬化相关的核心巨噬细胞和CD4⁺ T细胞亚群。功能分析显示，肝硬化免疫细胞中IFN-α、IFN-β和IL-1β的表达增强，这些基因主要由ETS2和THRA调控。成纤维细胞介导的细胞间通信得到增强，尤其是通过增加巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）与B细胞之间的信号传导，这表明细胞因子通路和转录调控可能是潜在的治疗靶点。

结论

分析揭示了三个影响疾病相关免疫调节的关键因素：TNF-α/ETS2驱动的巨噬细胞向Mac-d表型的极化、IL-1α/β/THRA相关的CD4⁺ T细胞向T4-c表型的极化，以及成纤维细胞向B细胞传递MIF信号的增强。这一网络为推进肝硬化研究和临床治疗提供了宝贵的见解和潜在的治疗靶点。

图形摘要