《Journal of Translational Medicine》：Emerging mechanisms of microplastic-induced skin diseases: a perspective from the gut–skin axis
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这篇综述系统性阐述了微塑料（MPs）如何通过肠-皮轴对皮肤健康产生负面影响。文章指出，MPs作为一种普遍存在的环境污染物，不仅可直接破坏皮肤屏障，更可通过诱导肠道菌群失调、破坏肠黏膜屏障完整性，进而介导系统性炎症、代谢失衡与氧化应激，最终引发或加剧皮肤疾病。本文从MPs的暴露途径、理化特性出发，深入探讨了其经由“肠-皮轴”影响皮肤免疫稳态的分子机制，为理解环境污染物与皮肤疾病的关联提供了崭新视角。
微塑料与纳米塑料粒子概述
塑料因其轻质、化学稳定且易于成型，已成为现代社会应用最广泛的材料之一。自20世纪中叶以来，全球塑料产量激增，大量塑料垃圾进入环境后，经物理、化学和生物过程碎裂，产生直径小于5毫米的微塑料（MPs）。MPs不仅存在于水生系统，在陆地土壤和大气中也广泛分布，其对生态系统和人类健康的潜在威胁已成为全球公共卫生关注点。近期研究发现，MPs可能对皮肤生理产生负面影响，例如损害皮肤上皮屏障完整性、促进氧化应激和激活免疫介导的炎症反应。
皮肤暴露与纳米/微塑料介导的肠道吸收途径
皮肤作为人体最大的屏障器官，是MPs进入人体的主要入口之一。人类通过环境空气、日用品和个人护理产品等多种途径暴露于MPs。例如，某些化妆品和护肤品中含有用于磨砂或去角质的聚苯乙烯等微/纳米塑料颗粒。研究表明，个人护理产品中的纳米塑料（NPs）尺寸通常在几十纳米，理论上允许它们穿透皮肤进入体内。当NPs由油酸或乙醇等载体携带时，可通过溶解角质层脂质或增加细胞间隙脂质流动性来增强透皮渗透。MPs穿透皮肤的主要途径包括表皮和皮肤附属器。表皮途径涉及颗粒通过细胞间隙或角质层细胞内到达真皮，进而被毛细血管吸收进入血液循环。由于角质层细胞高度不透水，NPs必须经历多次跨细胞膜亲水/疏水交换，导致跨细胞运输极少。相比之下，较小的NPs更可能通过细胞间脂质双分子层穿透活性表皮层。同时，皮肤附属器途径（如毛囊、皮脂腺、汗腺和受损皮肤）为较大的MPs提供了相对宽阔的通路。研究表明，尺寸达数百纳米的颗粒可通过毛囊通道到达表皮下的活性层。
越来越多的流行病学证据表明，MPs不仅可以通过毛囊和汗腺等相对宽阔的皮肤途径进入体内，在真实暴露条件下，还能穿透胃肠道屏障进入循环系统。据估计，个人平均每年通过食物摄入约40,000至50,000个微塑料颗粒。这些颗粒大部分停留在肠腔或呼吸道，并通过粪便或黏液排出。然而，约2–3%的亚微米颗粒可通过主动或被动运输、巨噬细胞摄取或跨细胞途径穿过黏膜屏障，进入淋巴和血液系统。临床样本已在血液、尿液、血栓和胎盘组织中检测到MPs，颗粒尺寸主要在2.1至26 μm之间。在新生儿脐带血、胎盘和胎粪中报告塑料聚合物，进一步表明MPs可跨过胎盘屏障，通过血流进入胎儿胃肠道。
微塑料理化特性对屏障通透性和毒理学效应的影响
MPs的尺寸、形状和表面化学性质显著影响其与生物屏障的相互作用及后续毒理效应。(1) 尺寸：较小的颗粒尺寸（尤其是纳米级）和较大的比表面积有助于更容易地穿透皮肤和胃肠道屏障，从而与细胞成分广泛相互作用，可能引发更强的免疫激活和细胞毒性。实验证据表明，只有极小的纳米颗粒（如<45 nm）能穿透完整皮肤，而尺寸达数十纳米的纳米颗粒在皮肤受损或开放时可能到达更深的真皮层。(2) 形状：颗粒形状也显著影响其在体内的分布和毒性。动物研究表明，具有较高长宽比和机械刚度的纤维状或片状MPs更容易嵌入黏液层，导致肠黏膜损伤、炎症和菌群失调。相比之下，微塑料碎片或珠粒毒性较低。环境监测也报告，纤维状MPs在肠道中积累最多，暴露可能加剧肠道炎症和微生物变化。球形颗粒主要通过内吞作用进入细胞，细胞内积累可导致溶酶体损伤和自噬流中断。(3) 表面化学：MPs的表面化学在其生物亲和力和免疫反应中起关键作用。研究表明，具有极性官能团（如羧基或氨基）的颗粒更容易与细胞膜带相反电荷的区域结合，并通过吞噬作用内化。
微塑料、菌群与皮肤健康关系中的潜在混杂因素
MPs对肠-皮轴和菌群的影响受多种外部因素调节，其中饮食、遗传背景和共同暴露是关键混杂变量。(1) 饮食：饮食是人类摄入MPs的主要途径之一，全球估计每人每年摄入39,000至52,000个颗粒。饮食也显著影响肠道菌群组成。(2) 宿主遗传背景：宿主的遗传背景在维持屏障完整性和菌群稳态中起重要作用。尽管饮食和环境因素是菌群组成的主要决定因素，但宿主遗传多态性仍显著影响菌群结构和黏膜免疫反应。(3) 共同暴露：共同暴露是加剧MPs毒性的另一个关键因素。MPs可以吸附重金属和持久性有机污染物，其在环境老化后吸附这些污染物的能力进一步增强。这种联合暴露可导致肠上皮氧化应激、屏障损伤和炎症反应加剧。此外，MPs可作为病原微生物的载体，增加感染风险。因此，在评估MPs的健康风险时，必须综合考虑个体的初始菌群状态、饮食结构、遗传易感性以及与环境因素的共同暴露效应。
纳米塑料诱导的皮肤屏障破坏及其与免疫系统的关联
近年来，上皮屏障完整性与炎症过程之间的复杂关系日益受到重视。上皮细胞作为先天免疫的核心组成部分，在维持组织平衡中至关重要。“上皮屏障理论”认为，环境毒物可能损害皮肤和黏膜屏障的保护能力。由于其纳米级尺寸和与亚细胞器相似的结构，纳米材料特别容易发生生物相互作用和细胞摄取。MPs，包括NPs，可以作为活性或有毒分子的载体穿透皮肤，从而增加其潜在健康风险。例如，化妆品来源的NPs可通过启动氧化应激反应、抑制细胞分裂和加速细胞衰老，对人角质形成细胞产生细胞毒性作用。
研究表明，空气中的纳米塑料，如40 nm聚苯乙烯颗粒，可诱导氧化应激和炎症信号传导，导致细胞损伤和上皮完整性破坏。这些效应与颗粒尺寸和暴露持续时间密切相关。尽管关于NPs皮肤穿透能力的数据仍然有限，但研究表明，直径20至200 nm的聚苯乙烯颗粒可以渗透到皮肤表面下2–3微米。小于100 nm的颗粒可通过细胞间脂质基质穿透角质层，而尺寸达200 nm的颗粒可能通过皮肤皱纹、脂质通道和毛囊进入，最终积聚在活性表皮甚至进入细胞。因此，与经皮NP穿透相关的健康风险不容忽视。
暴露于MPs和NPs——无论是急性还是慢性——均可启动氧化应激，导致细胞自噬和凋亡途径激活，从而促进特应性皮炎、皮肤过早老化和脱发等皮肤病。当与皮肤接触时，这些颗粒被一系列皮肤驻留细胞（包括角质形成细胞、成纤维细胞、树突状细胞、黑素细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞）上的模式识别受体（PRRs）检测到。这种检测促使抗菌肽和促炎细胞因子（如IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α）的产生、免疫细胞浸润以及凋亡相关蛋白（如BAX、caspase-3、caspase-8）的上调，这些通过线粒体介导的凋亡共同损害皮肤屏障功能。此外，MPs/NPs可通过多种内吞机制（包括吞噬作用、巨胞饮作用以及网格蛋白或小窝蛋白依赖性途径）被细胞内化，导致在细胞质和溶酶体区室内的细胞内积聚。这种积累会导致由炎症和氧化应激驱动的直接细胞毒性。此外，预先存在的皮肤炎症、过敏反应或衰老等状况可增强MPs/NPs的通透性和内化，增加对其毒性效应的易感性。
纳米塑料诱导的肠道屏障破坏及其与免疫系统的关联
在各种暴露途径中，口服摄入被认为是人类接触MPs的主要途径。这些颗粒可能通过直接摄入或间接通过受污染的食物、饮料、包装材料以及塑料、玻璃或纸制成的容器进入消化系统。证据表明，摄入的MPs在各种物种的胃肠道内积累。例如，在大鼠中口服60 nm聚苯乙烯（PS）纳米颗粒，约10%的给药剂量残留在胃肠道。欧洲食品安全局的审查指出：直径超过150 μm的MPs通常不被人体吸收，而是黏附在黏液层，与肠上皮细胞的顶膜保持密切接触。相反，小于150 μm的颗粒可能穿透黏液屏障。提出了四种关键机制来解释纳米和微颗粒的尺寸依赖性肠道吸收：(1) 肠细胞的内吞作用；(2) 肠道相关淋巴组织中M细胞介导的转胞吞作用；(3) 持久吸收，即颗粒在上皮细胞挤出后于绒毛顶端穿过上皮；(4) 细胞旁扩散。由于其小尺寸，NPs可以到达各种器官，导致全身毒理学暴露。实验证据表明，一旦被内化，NPs可能定位于肝脏、脾脏、肺部、心脏、皮肤、生殖器官，甚至穿过血脑屏障到达神经组织。
MPs暴露可能直接损伤肠黏膜，破坏机械屏障完整性，并改变肠道通透性和菌群组成。这些破坏与氧化应激、DNA损伤、炎症、遗传毒性、细胞膜损伤和凋亡有关，所有这些都导致肠道屏障功能崩溃。实验研究表明，MPs提高肠道和血浆中二胺氧化酶（DAO）和D-乳酸（D-Lac）的浓度，同时抑制紧密连接蛋白（如claudins、ZO-1和occludin）的表达。
屏障破坏使MPs能够易位进入全身循环，加剧其毒理学影响。例如，聚乙烯微塑料（PE-MPs）促进血细胞凋亡，调节吞噬活性失调，并损害先天免疫稳态。酸性磷酸酶（ACP）、碱性磷酸酶（AKP）和溶菌酶（LZY）等酶是先天免疫活性的代表，通常作为生理应激或疾病的生物标志物。在暴露于MPs和NPs期间，这些免疫标志物表现出双相、浓度依赖性的反应：其水平最初升高，但在长期或高剂量暴露后下降，表明过度应激可能导致免疫耗竭或抑制。
微塑料诱导的肠道菌群失调与免疫炎症损伤
总之，MPs通过多种机制破坏宿主免疫调节，包括模式识别受体的异常激活、补体失调、凋亡、氧化还原失衡和脂质代谢重编程。肠道菌群对于维持黏膜屏障完整性和调节宿主免疫力至关重要。口服MPs会削弱肠黏膜屏障，导致细菌易位和菌群失调。动物研究表明，MPs暴露诱导肠道绒毛结构损伤、隐窝数量减少、紧密连接蛋白（如ZO?1和Occludin）下调以及黏液层变薄，从而导致肠道通透性增加。这种受损的屏障允许肠道微生物和MPs本身迁移到黏膜下层和循环系统，引发细菌易位和全身炎症反应。此外，MPs提供附着表面，促进生物膜形成，改变局部微生物组，并影响微生物定植。一些肠道细菌可以代谢MPs上的添加剂（如塑化剂），释放有毒化学物质，进一步加剧黏膜损伤和微生物失衡。体外消化模型和人工肠道系统阐明了MPs如何影响菌群组成。在模拟人类胃肠道消化过程中，聚乙烯微粒显著增加了包括梭菌属、拟杆菌属和大肠杆菌属在内的病原菌的相对丰度。在粪便菌群孵育模型中，MPs导致变形菌门（如脱硫弧菌属和肠杆菌科）过度增殖，同时抑制厚壁菌门的有益类群，如乳杆菌科和双歧杆菌科。可生物降解塑料（如聚己内酯（PCL）和聚乳酸（PLA））同样降低了结肠发酵中的微生物α多样性，降低了乳杆菌和双歧杆菌等有益细菌的丰度。这些组成变化通常伴随着短链脂肪酸合成减少和胆汁酸代谢异常，这可能通过低度炎症和代谢紊乱间接介导MPs对远处器官（包括肝脏和大脑）的毒性效应。体内动物研究证实了MPs诱导的菌群失调及其生理后果；许多鱼类和啮齿动物模型表明，长期MPs暴露破坏肠道菌群结构并放大局部炎症。
人体观察性研究也将MPs与肠道菌群改变联系起来。流行病学调查表明，经常食用塑料包装食品的个体在几个门（包括放线菌门、变形菌门、厚壁菌门和拟杆菌门）的相对丰度上表现出显著变化，其中产气柯林斯菌显著增加。MPs可以穿过胎盘，影响胎儿。主要在胎盘中检测到由聚酰胺（PA）和聚氨酯（PU）组成的MPs，同时胎儿胎粪中的β多样性和细菌丰度发生变化。在婴儿人群中，瓶喂婴儿表现出粪便菌群多样性降低，有益细菌（如双歧杆菌属和副拟杆菌属）数量减少。在职业暴露群体（如塑料生产工人）中，观察到异常的粪便菌群特征，包括双歧杆菌科和链球菌属增加，而有益属（如瘤胃球菌属和多雷阿属）水平降低。值得注意的是，炎症性肠病（IBD）患者的粪便中MPs浓度显著高于健康对照，并且这些浓度与疾病严重程度相关，表明MPs可能通过加剧微生物失衡来恶化肠道炎症。
在免疫学层面，MPs通过几个相互关联的分子途径破坏稳态，引发炎症反应、氧化应激和凋亡，最终导致免疫功能障碍和相关疾病。免疫系统将MPs识别为颗粒异物或通过其低分子量可溶性成分（如塑化剂、双酚）识别，这些成分模拟损伤相关分子模式（DAMPs）。这种识别激活膜结合的Toll样受体（TLRs），特别是TLR2和TLR4。通过MyD88衔接蛋白的下游信号传导经由IRAK和TRAF6激活IKK/NF?κB通路，促进促炎细胞因子（如TNF?α、IL?1β和IL?6）的释放并增加活性氧（ROS），从而产生局部“炎症风暴”。过量的ROS不仅导致直接的细胞损伤，还触发NLRP3炎症小体激活，促进caspase?1激活以及IL?1β和IL?18的成熟和释放。这种“氧化应激–炎症”反馈环进一步诱导程序性细胞死亡（凋亡和焦亡）并破坏Th1/Th2免疫平衡。
在补体系统和先天免疫中，MPs暴露导致补体成分（如C3和C4）短暂上调，随后在长期或高剂量暴露下下降，说明了非线性动力学。MPs可能抑制膜攻击复合物（MAC）的形成并破坏C3a/C5a信号轴，表明它们通过炎症途径和微生物失调调节补体功能。这种干扰损害抗原清除和黏膜屏障维持，增加对感染和局部炎症的易感性。关于抗菌酶和吞噬功能，MPs对LYZ和酚氧化酶（PPO）活性的影响是模型依赖性的：短期或低剂量暴露可能上调LYZ表达和活性，可能作为一种代偿反应，而在其他情况下则显示酶抑制或功能障碍，反映了MPs–微生物–宿主相互作用的复杂性。
MPs还通过破坏肠道菌群组成间接影响黏膜免疫稳态和多聚免疫球蛋白受体（pIgR）表达。pIgR介导分泌型IgA和IgM的运输，是维持肠黏膜屏障的关键。其表达与有益细菌（如拟杆菌属和放线菌门成员）呈正相关，并受到细胞因子（如TNF?α、IFN?γ、IL?4、TGF?β）和趋化因子（如CXCL12/CXCR4）的严格调控。MPs诱导的菌群失调和局部炎症可下调pIgR，破坏淋巴细胞归巢和抗原呈递，并削弱黏膜防御。在代谢水平上，MPs干扰核受体PPAR信号（PPARα/β/γ），引起脂质代谢紊乱、线粒体功能障碍和能量代谢异常。这些效应降低了免疫细胞（如巨噬细胞和T细胞）的代谢灵活性和效应功能，使其更容易出现功能障碍，并在慢性炎症期间加剧免疫损伤。
肠道菌群介导的皮肤损伤
20世纪初，皮肤科医生Stokes和Pillsbury首次提出了肠道、皮肤和大脑之间交流的概念。肠道和皮肤都暴露于外部环境，并拥有多样化的微生物群落。循环微生物作为肠-皮轴内的信使，主要通过受饮食、压力和环境因素影响的免疫途径，调节肠道和皮肤屏障稳态。免疫系统调节宿主-微生物相互作用，微生物通过分子模拟、屏障破坏后的细菌易位、调节派尔集合淋巴结中的免疫细胞以及产生免疫调节代谢物来影响自身免疫和免疫介导的过程。肠道黏膜免疫系统具有多层“防火墙”，包括上皮细胞、黏液、分泌型IgA和免疫细胞（树突状细胞、T淋巴细胞），限制了微生物进入肠道相关淋巴组织（GALT），并防止全身免疫激活。某些肠道细菌，包括拟杆菌属、双歧杆菌属、普雷沃菌属、粪杆菌属、乳杆菌属和副拟杆菌属，将不可消化的多糖发酵成短链脂肪酸（SCFAs）——如丁酸、乙酸和丙酸——这些物质增强上皮屏障完整性，降低肠道通透性，从而防止微生物易位到肠外组织。其他代谢物，包括三甲胺（TMA）、氧化三甲胺（TMAO）、次级胆汁酸和色氨酸衍生物，对于免疫稳态和全身器官功能也至关重要。
微生物失调——其特征是微生物多样性减少和群落组成改变——与表皮分化信号破坏、免疫功能调节、促炎途径激活以及微生物衍生代谢物介导的皮肤屏障完整性损害有关。这些紊乱与痤疮、特应性皮炎（AD）、银屑病和酒渣鼻等皮肤病的发生和进展密切相关。如前面章节所讨论的，MPs暴露降低了有益肠道细菌的相对丰度，并增加了机会性病原体。这些变化与皮肤生化标志物显著相关。肠道失调可损害屏障功能并促进有害物质（如内毒素）的易位，从而导致皮肤损伤。具体而言，肠道菌群多样性的变化可影响由微生物代谢物介导的表皮分化途径、免疫调节、炎症信号和屏障完整性，最终破坏皮肤免疫稳态。越来越多的证据表明，失调通过“肠-皮轴”影响皮肤健康。以下微生物群和代谢物是MPs沿此轴效应的特别重要的介质。
从肠-皮轴视角看：肠道菌群作为微塑料与皮肤相互作用的介质
尽管大量研究证明了MPs对肠道和皮肤的毒性作用，但关于肠道菌群或其代谢物介导MPs诱导的皮肤损伤的证据仍然相对有限。口服摄入后，MPs深刻地改变了肠道菌群的组成和功能。在“肠-皮轴”的理论框架内，肠道菌群及其代谢物与皮肤病的发生之间存在很强的关联。MPs诱导免疫相关机制，如识别受体的激活、补体系统功能、凋亡、氧化还原稳态和脂质代谢。这些破坏引发炎症失衡、免疫抑制和代谢异常，这可能代表了各种免疫相关疾病的关键潜在机制，并为环境MPs暴露与皮肤免疫系统疾病之间的关联提供了理论基础。
如前所述，MPs暴露降低了有益肠道细菌的相对丰度，并增加了机会致病菌。这些变化与皮肤生化标志物显著相关。肠道失调可损害屏障功能并促进有害物质（如内毒素）的易位，从而导致皮肤损伤。具体而言，肠道菌群多样性的变化可影响由微生物代谢物介导的表皮分化途径、免疫调节、炎症信号和屏障完整性，最终破坏皮肤免疫稳态。越来越多的证据表明，失调通过“肠-皮轴”影响皮肤健康。以下微生物群和代谢物是MPs沿此轴效应的特别重要的介质。
瘤胃球菌属（R. gnavus），厚壁菌门的一个成员，在纤维降解和SCFAs生产中起关键作用，从而影响宿主代谢和免疫调节。研究表明，R. gnavus在其细胞表面表达免疫球蛋白结合蛋白（IbpA/IbpB），作为B细胞超抗原。这些蛋白质与IgA的可变区结合并诱导强烈的浆细胞反应，导致R. gnavus被IgA致密包被。分离的R. gnavus菌株可以产生荚膜多糖，通过Toll样受体4（TLR4）促进树突状细胞中炎症细胞因子（如肿瘤坏死因子-α（TNF-α））的分泌。这些特性将R. gnavus与自身免疫或炎症性疾病（如系统性红斑狼疮（SLE））的活动联系起来。研究发现，AD婴儿粪便样本中的R. gnavus数量低于健康对照，并且与TLR2诱导的IL-6和TNF-α呈负相关。Azzouz等人观察到SLE患者中sIgA包被的R. gnavus增加，其增殖与疾病活动度成正比。这是因为R. gnavus的异常扩增通常与肠道屏障功能受损、血清钙卫蛋白升高和脂多糖（LPS）水平升高同时发生，表明它通过促进炎症细胞因子分泌和增加肠道通透性来加剧疾病。
其他几种厚壁菌门细菌，如丁酸弧菌属、芽孢杆菌属、乳球菌属、乳杆菌属、粪杆菌属、梭菌属、厌氧棍状菌属和瘤胃球菌属，被认为具有抗炎作用。它们在痤疮患者中的丰度降低与炎症增加相关。丁酸弧菌属产生丁酸盐，为结肠细胞提供能量，增强屏障功能并抑制炎症。梭菌属和粪杆菌属通过产生SCFAs调节肠-皮轴。芽孢杆菌属与常见的益生菌一起合成抗菌化合物，如3?羟基丙醛。乳球菌属、芽孢杆菌属和梭菌属数量的下降与mTOR通路抑制有关——mTOR是皮脂腺增殖和分泌的关键驱动因素。乳杆菌属通过抗炎调节改善肠道健康，增强屏障完整性并降低肠道通透性。其在IBD患者中的丰度增加表明其与酒渣鼻可能存在共同的发病机制。研究表明，在男性中，长链饱和脂肪酸如α-亚麻酸、亚油酸和硬脂酸显著增加，而短链脂肪酸丙戊酸减少。亚油酸是一种促炎物质，其升高与PI3K/Akt/mTOR通路的下调相关，这有助于痤疮的严重程度。
拟杆菌门和厚壁菌门共同构成肠道菌群中的优势门。拟杆菌属作为一个代表性属，通过多糖A激活TLR2并刺激抗炎细胞因子（IL?10、IL?17、IL?21）的产生，维持肠道和皮肤的免疫平衡。微塑料暴露引起的菌群失调通常表现为厚壁菌门/拟杆菌门（F/B）比值的波动，该比值的增加或减少被认为是斑秃、系统性红斑狼疮（SLE）和银屑病等皮肤病的潜在标志物。例如，拟杆菌属丰度在斑秃中显著下降，而在SLE中与血清IL?2水平呈正相关。双歧杆菌属（放线菌门）等益生菌在肠-皮轴中也至关重要。这些微生物不仅有助于SCFA合成，还通过抗氧化作用和增强肠道屏障来支持皮肤健康。相反，某些梭菌属物种（厚壁菌门）在胎粪中富集。
