FCRLB介导的肿瘤代谢与巨噬细胞极化的双重调控促进了肺癌的恶性发展

《Journal of Translational Medicine》：FCRLB-mediated dual control of tumor metabolism and macrophage polarization promotes lung cancer malignancy

免疫治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）中虽改善预后，但耐药问题仍存。本研究通过多组学测序和机器学习筛选出FCRLB为关键预后基因，发现其通过激活PI3K/ROS通路调控代谢（如嘧啶代谢）并诱导CCL2分泌，促进M2型巨噬细胞极化，加剧肿瘤恶性进展。该发现为NSCLC治疗提供新靶点。

　　

摘要

背景

免疫疗法已经改善了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗效果，但原发性和获得性耐药性仍然普遍存在。因此，确定肿瘤-免疫相互作用的调控因子对于提高治疗效果至关重要。

方法

我们结合了多组学测序和集成机器学习方法来筛选NSCLC的预后基因，随后进行了通路分析和细胞间信号传导分析（伪时间分析、GSVA和功能富集）。我们构建了通过shRNA敲低FCRLB的NSCLC细胞系，并进行了分子和免疫学实验。利用小鼠肺癌异种移植模型验证了该候选基因在肿瘤进展中的作用及其对肿瘤微环境（TME）的影响。

结果

通过转录组基因筛选，我们确定FCRLB是一个影响肺癌预后的关键基因，并阐明了其在肿瘤细胞中的独特作用。高表达FCRLB的肿瘤细胞表现出PI3K信号通路和活性氧（ROS）通路的高度激活，调控了嘧啶代谢和萜类醌生物合成等代谢途径，并诱导了C-C基序趋化因子配体2（CCL2）的产生。此外，NSCLC细胞中FCRLB的高表达促进了巨噬细胞的M2极化，从而进一步加剧了肺癌的恶性程度。

结论

我们的数据证实FCRLB在NSCLC中是一个促肿瘤生长的调控因子。FCRLB通过ROS通路和PI3K信号通路调节肿瘤细胞分泌多种细胞因子（包括CCL2），从而促进巨噬细胞的M2极化。此外，FCRLB对NSCLC的恶性进展具有正向调控作用。这一发现为抑制NSCLC的恶性进展提供了一个潜在的新靶点。