用于肝纤维化诊断和抗纤维化治疗的离子通道基因特征

《Journal of Translational Medicine》：Ion channel gene signature for diagnosis and antifibrotic therapy in liver fibrosis

肝纤维化进程中离子通道基因AQP1、GJA1、KCNN2的鉴定及其与免疫重塑和药物靶点的关联

　　

摘要

背景

肝纤维化（LF）是一种进行性的病理过程，可能导致肝硬化和肝衰竭。人类离子通道基因（HICGs）参与肝脏的机械转导和免疫调节，但它们对肝纤维化的贡献尚未得到充分研究。本研究旨在分析HICGs在肝纤维化中的表达情况，并识别具有诊断和治疗意义的关键基因。

方法

整合了多个转录组数据集，以识别在肝纤维化中差异表达的HICGs。通过加权基因共表达网络分析和单细胞RNA测序来确定与纤维化相关的基因模块和细胞类型分布。进一步进行了功能富集和免疫浸润分析以探索其生物学意义。利用免疫组化技术在人类肝硬化组织和胆管结扎小鼠模型中验证了关键基因的表达情况。通过分子对接模拟预测了针对这些关键基因的潜在治疗化合物。

结果

三种HICGs——AQP1、GJA1和KCNN2——被确定为与纤维化相关的核心基因，它们表现出不同的表达模式并具有较高的诊断价值。GJA1在两种实验模型和人类肝硬化中均表现出一致的上调趋势。功能分析表明这些基因与细胞外基质重塑、细胞黏附和细胞因子相互作用有关，而免疫浸润分析显示它们与M0巨噬细胞、浆细胞、NK细胞和记忆B细胞存在显著关联。分子对接模拟进一步确定了16种针对KCNN2和GJA1的候选药物。

结论

本研究表明，AQP1、GJA1和KCNN2与肝纤维化的进展和免疫重塑密切相关。GJA1的一致上调以及候选药物相互作用的发现，为肝纤维化的生物标志物开发和治疗再利用提供了潜在途径。