综述：NAT10和ac4C在癌症免疫与代谢中的作用：新兴机制及其治疗潜力

《Journal of Translational Medicine》：NAT10 and ac4C modification in cancer immunity and metabolism: emerging mechanisms and therapeutic potential

肿瘤免疫与代谢通过NAT10介导的ac4C RNA修饰紧密关联，该修饰影响肿瘤微环境重塑和代谢重编程，并可作为精准癌症治疗的新靶点。

　　

摘要

背景

肿瘤免疫和代谢通过肿瘤微环境（TME）相互关联，RNA修饰在表观遗传调控中起着关键作用。N4-乙酰胞苷（ac4C）是首次在真核RNA上发现的乙酰化修饰，而N-乙酰转移酶10（NAT10）是催化这一修饰的关键酶，它通过特定的定位和表达将ac4C沉积在转运RNA（tRNA）、核糖体RNA（rRNA）、信使RNA（mRNA）和长非编码RNA（lncRNA）上。然而，NAT10在肿瘤免疫和代谢重编程中的系统功能尚未得到全面总结，以供临床应用。

方法

本综述系统地总结了近年来关于NAT10介导的ac4C修饰在肿瘤学中的研究，涵盖了来自细胞实验、动物模型和多种肿瘤类型（如乳腺癌（BC）、肝癌、宫颈癌（CC））的临床样本分析的数据。它整合了关于NAT10的双重酶活性、亚细胞定位、细胞周期调控和DNA损伤修复机制、TME重塑及代谢重编程机制，以及NAT10抑制剂在临床前研究中的进展。

主要内容

NAT10具有蛋白质乙酰化和RNA乙酰化的双重酶活性。其在肿瘤组织中的亚细胞定位发生改变，这与肿瘤发生和进展密切相关。在TME重塑过程中，NAT10-ac4C轴调控炎性小体的激活，抑制T细胞功能，促进M2型巨噬细胞的极化，并招募与肿瘤相关的巨噬细胞，从而形成免疫抑制性微环境。在代谢重编程中，该轴通过稳定己糖激酶2（HK2）/乳酸脱氢酶A（LDHA）的mRNA来驱动糖酵解，通过Khib-ac4C级联反应调节氨基酸代谢，并调节脂肪酸代谢和铁死亡抗性。此外，高水平的NAT10表达与多种肿瘤对化疗和放疗的耐药性相关，其抑制剂Remodelin在临床前研究中与免疫检查点抑制剂联合使用时表现出协同的抗肿瘤效果。

结论

NAT10介导的ac4C修饰是一个整合肿瘤免疫和代谢的关键调控节点，有望成为精准癌症治疗的潜在靶点。当前研究仍面临一些挑战，如ac4C检测技术的灵敏度和特异性不足、NAT10在不同细胞类型中的特异性机制尚不清楚、抑制剂递送效率有限，以及存在补偿途径。未来的研究应重点优化ac4C检测技术，明确细胞类型特异性机制，开发靶向递送系统，并进一步探索将NAT10靶向治疗与免疫检查点阻断结合的临床转化价值，为癌症治疗提供新的策略和技术支持。