肺腺癌脑转移灶中三级淋巴组织结构成熟异质性的临床和免疫学意义

《Journal of Translational Medicine》：Clinical and immunological significance of tertiary lymphoid structure maturation heterogeneity in brain metastases of lung adenocarcinoma

非小细胞肺癌脑转移瘤中三级淋巴结构（TLS）的异质性、空间分布与免疫微环境及生存预后的关联性研究。通过回顾性分析283例手术标本，发现成熟TLS（PFL-TLS/SFL-TLS）更易定位于肿瘤内，与显著延长PFS（14.8个月）和OS（未达到）相关，其免疫激活特征包括CD8+浸润增加、PD-1耗竭减少及免疫抑制信号降低。单切片空间mIHC验证成熟TLS具有更强的B/T分化和血管化特征。

　　

摘要

背景

三级淋巴结构（TLSs）是肿瘤微环境中形成的异位淋巴聚集体，能够协调局部的免疫反应。尽管TLSs与多种实体瘤患者的良好预后和免疫疗法疗效的提升有关，但其在肺腺癌（LUAD-BrM）脑转移灶中的异质性、空间组织结构及其功能意义仍不甚明确。

方法

我们回顾性分析了283例经手术切除的LUAD-BrM病例。通过H&E染色识别TLSs，并通过连续免疫组化（IHC）将其分为未成熟型（E-TLS）和成熟型（PFL-TLS/SFL-TLS）。采用包含滤泡网络和血管-基质标志物（包括CD35、CD31和COL1A1）的多重IHC技术进行空间验证。生存期评估采用Kaplan-Meier方法和多变量Cox模型。

结果

患者被分为TLS阴性组（n=200）、未成熟TLS组（n=43）和成熟TLS组（n=40）。空间分析显示，成熟TLS亚型更常位于肿瘤内部，而早期TLS则主要集中在肿瘤周围区域。临床数据显示，成熟TLS与显著延长的生存期相关（中位无进展生存期：14.8个月 vs 9.9个月 vs 6.3个月；中位总生存期：未达到 vs 13.3个月 vs 10.2个月；所有P<0.001），并且成熟TLS仍是一个独立的良好预后因素。多重IHC分析表明，成熟TLS具有免疫激活的微环境特征，表现为较高的CD8?细胞浸润、较低的PD-1?/CD8?耗竭现象以及减少的免疫抑制性巨噬细胞和PD-L1相关信号。单张切片的空间mIHC进一步验证了成熟TLS的解剖结构，显示其B细胞/T细胞分离更为明显，滤泡网络特征更为突出，血管-基质成分也更丰富。

结论

LUAD脑转移灶中的TLS在成熟度和空间分布上表现出显著的异质性，这种异质性影响了免疫环境及患者的预后。成熟的肿瘤内TLS形成了一个有利于免疫反应的微环境，显著提升了患者的生存期。总体而言，这些结果突显了TLS成熟度作为一个可临床应用的指标，可用于风险分层，并可能为未来的TLS导向精准免疫疗法提供依据。