优化临床转化路径：对外泌体疗法的深入评估

《Journal of Translational Medicine》：Refining the path to clinical translation: a critical appraisal of exosome therapeutics refining the path to clinical translation: a critical appraisal of exosome therapeutics

外泌体异质性影响疗效评估，需单 vesicle 功能验证；外源性外泌体可能干扰细胞信号通路，需系统药代研究；GMP生产中功能保真需新质控体系；疾病模型需升级至类器官或芯片系统。

　　

致编辑：

我们非常感谢Soltanmohammadi等人发表的综述文章《生物流体外泌体：转化医学中的前景、挑战及未来发展方向》（J Transl Med. 2025;23:993）[1），该文章恰当地指出了标准化和功能表征方面的关键挑战。随着该领域向临床应用迈进，我们希望进一步探讨一些需要深入研究的根本性问题。

首先，外泌体的异质性对治疗效果和作用机制的影响尚未得到充分重视。即使使用先进的分离技术，从生物流体中提取的外泌体仍属于高度异质的囊泡群体。这种异质性源于其细胞来源和内容物组成，从而导致功能上的不确定性。未来，研究方向应从整体分析转向单个囊泡或纯化亚群的功能验证。基于表面标志物或功能特性的下一代分离技术的发展将有助于识别真正的生物活性因子，并减少脱靶效应[2。

其次，外源性外泌体给药的药理学特性需要进一步研究。作为天然信号传递载体，治疗性外泌体可能会干扰细胞间的通讯平衡——可能通过饱和细胞摄取途径或作为竞争性拮抗剂发挥作用[2, 3]。此外，细胞对外泌体的摄取及其在细胞内的运输过程高度依赖于细胞类型，这直接影响治疗分子的递送效率。因此，除了定性评估外，还需要进行系统的药代动力学和药效学研究[3。

第三，一个重要的转化医学挑战在于如何在可大规模生产的GMP（Good Manufacturing Practice）条件下保持外泌体的功能准确性。基于生物反应器的放大生产过程会引入剪切应力、代谢变化等因素，这些因素可能改变外泌体的内容物和膜组成，从而使产品与研究级样品有所不同[3, 4。因此，必须建立将关键质量属性（CQAs）与体内疗效联系起来的分析方法，并开发具有明确设计框架的智能生物制造体系，以确保产品从实验室到临床应用的质量一致性[4。

最后，外泌体的功能验证需要更符合生理特性的疾病模型。传统的2D培养模型或免疫缺陷动物模型往往无法准确反映人类肿瘤微环境或慢性炎症疾病的复杂性[3, 5。采用类器官、器官芯片系统或人源化小鼠模型将有助于在病理模拟条件下更严格地评估外泌体的靶向性、疗效和安全性[5。

总之，虽然Soltanmohammadi等人的综述为该领域提供了宝贵的见解，但解决这些深层次转化医学难题至关重要。克服这些难题需要工程学、细胞生物学和临床医学的跨学科合作。只有通过这种全面的评估和严谨的科学方法，才能充分发挥基于外泌体的治疗技术的革命性潜力。