7,7”-二甲氧基阿加斯蒂斯黄酮（7,7”-Dimethoxyagastisflavone）在Sonic Hedgehog髓母细胞瘤中诱导了依赖MYCN/MYBL2的细胞凋亡以及代谢重编程

《Journal of Translational Medicine》：7,7”-dimethoxyagastisflavone induced MYCN/MYBL2-dependent apoptosis and metabolism reprogramming in Sonic Hedgehog medulloblastoma

SHH型髓母细胞瘤是儿童脑癌中最常见的恶性类型，具有高转移性和不良预后。本研究通过RNA测序分析发现MYCN和MYBL2高表达与患者生存率显著相关，并证实7,7’-二甲基氧基山柰酚苷（DMGF）通过抑制这两类基因的表达，诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期、抑制迁移和上皮间质转化，同时改变代谢水平和巨噬细胞极化，形成抗肿瘤微环境。动物实验和患者来源细胞模型进一步验证了DMGF的潜在治疗价值。

　　

摘要

背景

髓母细胞瘤（Medulloblastoma，MB）是最常见的儿童恶性脑肿瘤。被诊断为Sonic Hedgehog（SHH）型髓母细胞瘤的患者通常具有高度转移性的肿瘤，预后较差。7,7'-二甲氧基阿加斯蒂斯黄酮（7,7'-Dimethoxyagastisflavone，DMGF）是一种从Taxus x media Hicksii品种的针叶中提取的双黄酮化合物。本研究的目的是探索SHH型髓母细胞瘤的潜在靶点以及DMGF在该疾病中的治疗效果。

方法

通过RNA测序分析了SHH型髓母细胞瘤患者肿瘤中的与恶性肿瘤相关的基因。实验研究了DMGF的细胞毒性、凋亡作用、细胞周期影响、细胞迁移能力、F-肌动蛋白组装过程、上皮间质转化（EMT）以及代谢变化和巨噬细胞极化现象，结果表明DMGF通过抑制MYCN和MYBL2蛋白来诱导细胞死亡。在髓母细胞瘤异种移植小鼠模型中评估了DMGF的治疗效果。三维图像显示了肿瘤在整个大脑中的分布情况。此外，还利用患者来源的髓母细胞瘤细胞验证了DMGF作为未来治疗手段的潜力。

结果

台湾SHH型髓母细胞瘤患者中，MYCN和MYBL2表达水平较高的患者5年总生存率较低，这表明这两种蛋白与肿瘤恶性程度相关。DMGF能够降低MYCN和MYBL2的表达，从而抑制细胞周期、诱导细胞凋亡、阻碍细胞迁移并抑制上皮间质转化反应。DMGF还破坏了SHH型髓母细胞瘤细胞的氧化还原平衡并抑制了与能量代谢相关的过程。此外，DMGF能够诱导巨噬细胞极化，从而形成抗肿瘤微环境。在患者来源的髓母细胞瘤细胞中也证实了DMGF对MYCN/MYBL2的抑制作用。

结论

抑制MYCN和MYBL2是DMGF发挥抗肿瘤作用的关键。这些发现表明DMGF具有作为未来髓母细胞瘤化疗药物的潜力。