《Journal of Rare Diseases》：‘Acrodermatitis enteropathica-like dermatitis’ as the manifestation of methylmalonic acidemia: a case report and review of literature
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甲基丙二酸血症（MMA）是一种罕见的代谢病，可继发酷似肠病性肢端皮炎（AE）的皮肤损害。本文报告了一例已确诊MMA的印度男童，在接受蛋白限制饮食后出现AE样皮炎。通过全外显子测序明确了致病基因突变，证实其为印度首例基因确诊的伴皮肤表现的MMA。该研究扩充了此类罕见病例的遗传学数据，强调了皮肤表现可能是MMA代谢不稳定的早期标志，为疾病管理与诊断提供了新线索。
想象一下，一个一岁多的孩子，本应是活泼好动的年纪，却因为一种罕见的遗传病，不得不严格限制饮食，即便如此，身体还是亮起了“警报灯”——这一次，警报信号来自皮肤。在孩子周身，尤其是口周、躯干和四肢末端，出现了边界清晰、发红、结痂的皮疹，看起来像极了另一种与营养缺乏相关的皮肤病：肠病性肢端皮炎（Acrodermatitis Enteropathica, AE）。这背后隐藏的，是一种名为甲基丙二酸血症（Methylmalonic Acidemia, MMA）的复杂代谢疾病。
甲基丙二酸血症（MMA）是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢病，由于甲基丙二酰辅酶A向琥珀酰辅酶A的转化过程存在缺陷，导致甲基丙二酸在体内累积，引发多系统损害。典型症状包括喂养困难、呕吐、嗜睡、代谢性酸中毒、发育迟缓乃至神经系统问题。然而，皮肤表现作为该病的信号，却极少被报告，容易被忽略，但它可能正是机体内部代谢失代偿的早期外在标志。以往，全球文献中仅有4例关于MMA伴皮肤表现的病例报道，且只有2例提供了精确的遗传学特征。这些病例均来自印度以外地区。这意味着，对于印度乃至全球的临床医生来说，识别和处理这种以皮肤为首发或并发表现的MMA，仍是一个知识盲区和挑战。这引出了一个核心问题：在MMA患者中出现的这种AE样皮炎，其背后的确切病因是什么？是单纯由治疗性饮食限制导致的营养素（如锌或分支链氨基酸）缺乏，还是反映了更复杂的全身性代谢紊乱？为了回答这一问题，并填补印度在该领域病例报告的空白，研究人员开展了一项详细的病例研究。
该研究发表在《Journal of Rare Diseases》期刊上，报告了一例来自印度的一岁男童病例。这名患儿既往已确诊MMA，在接受蛋白限制性代谢饮食期间，出现了进行性加重的皮肤损害。研究人员通过临床观察、生化检测和先进的基因测序技术，系统地分析了其皮肤表现的临床特征、潜在病因及遗传学基础。
为开展此项研究，研究人员运用了几个关键技术方法。首先是临床评估与生化筛查，包括串联质谱（Tandem Mass Spectrometry, TMS）和气相色谱-质谱联用（Gas Chromatography-Mass Spectrometry, GC-MS）进行代谢物分析，初步提示MMA或丙酸血症。神经学评估则借助脑电图（Electroencephalogram, EEG）和脑部磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）来完成。确诊的关键依赖于遗传学分析，即全外显子测序（Whole Exome Sequencing, WES），以明确致病基因变异。对于皮肤表现相关的病因探索，研究人员检测了血清异亮氨酸水平，并评估了血清碱性磷酸酶和白蛋白等间接锌标记物。该研究病例来源于印度一家医院的儿科和皮肤科门诊。
研究结果
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病例临床特征与诊断确认：
一名一岁男童，父母为二级近亲结婚，因持续性腹泻、嗜睡及广泛皮肤病变一月就诊。患儿有MMA病史，曾因呕吐、代谢性酸中毒、抽搐、发育倒退等严重代谢失代偿接受治疗。神经学检查发现肌张力低下、头后仰、易激惹及间歇性肌张力障碍姿势。EEG显示脑病样改变，脑部MRI显示双侧苍白球对称性弥散受限及低信号，提示代谢性疾病。TMS和GC-MS结果提示丙酸血症或MMA。最终，WES基因检测发现MMAA基因第4外显子存在纯合移码变异[c.708_714del (p.Tyr236Ter)]，从而确诊为MMA。
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皮肤表现的描述与分析：
在出院约20天后，患儿出现复发性腹泻和肛周皮疹，并迅速蔓延至肢端、躯干和口周等部位。皮肤科检查可见多种特征性皮损：在躯干和下肢可见针尖至融合性糜烂，伴褐色干痂；腹股沟、臀部和大腿出现糜烂性红斑性皮炎；以及边界清晰的鳞屑性口周皮疹，蔓延至颈部和躯干。这些皮损整体上高度模仿了肠病性肢端皮炎（AE）。
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皮肤表现的病因探究：
鉴于皮损与代谢综合征共存，研究者怀疑可能继发于锌缺乏的获得性肠病性肢端皮炎，或继发于异亮氨酸缺乏的代谢障碍性肢端皮炎。由于经济限制，仅检测了血清异亮氨酸水平，结果为正常（39.20 μmol/L）。虽然未直接检测锌水平，但间接锌标记物（血清碱性磷酸酶和白蛋白）均正常，使得锌缺乏的可能性降低。因此，患儿在异亮氨酸水平和间接锌标记物均正常的情况下，仍出现了典型的AE样皮炎。
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治疗与结局：
患儿在急性期接受了代谢性酸中毒纠正及支持性治疗，长期管理包括左卡尼汀补充、高热量蛋白限制饮食、特殊代谢配方粉以及维生素B12和生物素补充。尽管给予了适当的代谢和支持治疗，包括饮食管理和营养干预，患儿的病情仍迅速恶化，最终不幸因疾病进展而死亡。
结论与讨论
本研究通过一例详细的病例报告，证实了甲基丙二酸血症（MMA）可以表现为“肠病性肢端皮炎样皮炎”，并首次在印度报道了经遗传学确诊的此类病例。研究所发现的MMAA基因纯合移码变异[c.708_714del (p.Tyr236Ter)]，导致mRNA（信使核糖核酸）提前截短并可能发生无义介导的降解，该变异对应cblA型MMA，为常染色体隐性遗传且已知对维生素B12治疗有反应。
研究的核心结论在于对皮肤表现病因的深入探讨。在MMA中，为预防代谢失代偿而采用的蛋白限制饮食，可能导致分支链氨基酸（如异亮氨酸）缺乏，而异亮氨酸对角质形成细胞增殖和皮肤屏障功能至关重要。然而，本病例的特殊性在于，尽管患儿血清异亮氨酸水平及间接锌标记物正常，但仍出现了严重的AE样皮炎。这表明，此类皮肤病变可能并非由单一的、可测量的营养素缺乏直接引起，而是反映了MMA患者体内更复杂的全局性代谢紊乱和不稳定状态。因此，临床评估不应局限于血清异亮氨酸，而应全面检测所有分支链氨基酸。同时，仅依赖血清锌或间接标记物评估锌状态可能不够准确，需要考虑在粒细胞或淋巴细胞中测定锌水平，或使用其他边缘性锌缺乏的标记物。
该研究的意义重大。首先，它扩展了伴皮肤表现的MMA病例的遗传学谱系，为理解MMA的基因型-表型关联提供了新的数据。其次，它强有力地提示，皮肤表现（尤其是AE样皮炎）应被视为MMA代谢不稳定的潜在早期标志，这有助于临床医生更早识别和处理代谢危象。最后，研究强调了对于接受严格饮食管理的MMA患者，需要进行全面、细致的营养状态监测，皮肤变化可能是一个需要警惕的重要临床信号。研究人员建议，对于MMA中出现的此类皮损，使用描述性更强的术语“肠病性肢端皮炎样皮炎”来命名，以更准确地反映其临床特征和潜在的复杂病理生理机制。总之，这项研究不仅报告了一个罕见病例，更深化了对MMA多系统表现的理解，对改善该疾病的临床诊断、管理和预后评估具有重要的启示价值。
