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这篇综述探讨了胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)在阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和肌萎缩侧索硬化症(ALS)中的核心作用。文章指出，单纯补充GDNF的临床研究未能成功，关键在于信号通路功能障碍，而非简单的配体缺乏。作者提出了一种范式转变，强调应早期干预、调控信号通路并利用纳米疗法等靶向递送系统，才能充分发挥GDNF的治疗潜力。
神经退行性疾病，如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和肌萎缩侧索硬化症(ALS)，给现代医疗带来了严峻挑战。这些疾病共同的特点是神经细胞的进行性退化和死亡，而神经营养因子，尤其是胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)，因其在维持神经和胶质细胞健康方面的关键作用，成为了重要的研究靶点。然而，尽管临床前研究结果令人鼓舞，基于GDNF的神经保护疗法在临床试验中却屡屡碰壁。这篇综述旨在深入解析这一困境，并指明未来的方向。
GDNF的功能与特性
GDNF是一种由134个氨基酸组成的蛋白质，广泛表达于中枢神经系统和外周组织。它属于转化生长因子-β (TGF-β)超家族，通过一个复杂的多组分受体复合物发挥生物学功能，该复合物包括跨膜酪氨酸激酶RET和糖基磷脂酰肌醇锚定的GDNF家族受体α1 (GFRα1)。当GDNF-GFRα1复合物与两个RET分子结合并使其酪氨酸残基磷酸化后，会激活MAPK/ERK、IP3/Akt、JNK和PLC-γ等一系列细胞内信号通路，从而促进神经元的存活、神经突生长、迁移和分化。此外，GDNF-GFRα1复合物还能与神经细胞黏附分子(NCAM)或肝素硫酸蛋白多糖Syndecan-3相互作用，激活FAK或Src激酶通路，从而独立于RET发挥效应。GDNF的主要作用靶点是中脑多巴胺能神经元，同时也对去甲肾上腺素能、γ-氨基丁酸能神经元和运动神经元具有保护作用，这使得它在多种神经退行性疾病的病理机制和治疗研究中占据核心地位。
神经退行性疾病中的GDNF
GDNF的神经保护和神经营养作用，使其在AD、PD和ALS的病理和治疗潜力研究中备受关注。尸体解剖研究为理解GDNF系统在这些疾病中的变化提供了直接证据。这些研究揭示了一个关键问题：神经退行性疾病中，GDNF系统的关键改变更多地是由其信号通路和受体反应性的功能障碍驱动的，而非单纯的GDNF水平变化。在AD患者的中颞回脑组织中，尽管GDNF的mRNA水平可能升高，但其成熟蛋白水平却显著下降，提示蛋白质合成过程存在障碍。更重要的是，研究发现AD神经元中GDNF受体GFRα1水平急剧降低，导致神经元对GDNF的应答能力丧失。这种功能障碍与谷氨酸受体过度激活（兴奋性毒性）有关，阻断这些受体可以部分恢复GFRα1的活性。这强烈表明，在AD中，即使存在GDNF，神经元也可能因受体不敏感而无法获得其神经保护作用。在PD的研究中，针对黑质致密部——该病主要神经退变区域的分析表明，GDNF蛋白水平与神经元数量一同减少。然而，在背内侧前额叶皮层等其他脑区，研究结果则不一致，这可能反映了方法学差异或区域特异性变化。特别值得关注的是对信号通路下游标记物（如磷酸化的rpS6， p-rpS6）的分析。研究显示，在仅有轻微运动症状的患者中，p-rpS6就已显著减少，而RET受体水平的下降则相对温和。这揭示了一个关键阶段：在明显的神经元死亡发生之前，细胞内信号转导能力就已经严重受损，出现了“沉默的”神经退行性变。对ALS的研究相对有限，但现有证据表明，在患者脊髓运动神经元中，RET受体及其磷酸化水平均有所降低，提示GDNF信号通路的功能同样受损。
GDNF在体液中的变化及其作为生物标志物的潜力
在活体中测量血液和脑脊液(CSF)等生物体液中的GDNF水平，有助于评估其外周功能，并探索其作为神经退行性疾病生物标志物或疾病进展监测工具的潜力。在AD领域，大多数方法学严谨的研究一致发现，与健康对照组相比，轻度认知障碍(MCI)和AD患者的血液GDNF水平有所下降，且这种下降可能与认知障碍的严重程度相关。有趣的是，一项设计良好的研究发现，AD患者血清中GDNF降低，但CSF中的GDNF水平反而升高。这可能反映了血脑屏障功能障碍或中枢神经系统的一种代偿性反应。锂盐治疗能降低AD患者CSF中的GDNF水平，但不影响血清水平，这提示药物和疾病阶段都会影响测量结果。对于PD患者，体液GDNF水平的研究结果存在异质性，部分研究未发现显著变化，部分研究则发现水平降低，这可能与研究设计（如是否包含康复干预）、疾病阶段及所用检测方法的差异有关。目前，关于ALS患者体液GDNF水平的数据非常缺乏。
总之，尸体解剖和体液研究共同指向一个核心结论：在神经退行性疾病中，GDNF信号通路的“失能”可能比GDNF配体本身的“缺乏”更为根本和早期。这解释了为何许多直接补充GDNF蛋白的临床试验未能成功——当神经元自身的信号接收和转导机制已经失灵时，单纯增加外源性配体是无效的。
展望：从替代疗法到信号调控
基于以上证据，本综述主张对基于GDNF的神经退行性疾病疗法进行范式转变：应从简单的“替代疗法”转向早期、精准的“信号通路调控”策略。首先，干预时机至关重要，应在神经元信号转导能力尚存的疾病早期阶段进行。其次，治疗策略不应局限于补充GDNF配体，而应着眼于恢复或增强下游信号通路的功能，例如通过调节RET受体的活性或使用小分子激动剂。最后，需要开发更有效的靶向递送系统，如纳米疗法或病毒载体介导的基因治疗，以确保治疗分子能够跨越血脑屏障，准确、持久地作用于目标脑区，并最大限度地减少副作用。对于AD，需要关注谷氨酸兴奋性毒性对GDNF受体功能的抑制；对于PD，治疗应聚焦于黑质-纹状体通路；对于ALS，则需要将药物有效递送至脊髓前角或肌肉组织。未来，对GDNF信号通路分子机制的更深入理解，结合先进的靶向递送技术，有望为神经退行性疾病患者带来新的希望。
