《Discover Neuroscience》：Serotonin-related rodent models of early-life exposure relevant for neurodevelopmental vulnerability to altered adult nociception: systematic review
编辑推荐：
这篇综述系统地评估了早期生命血清素扰动（包括药理学、环境和免疫学干预）如何影响啮齿动物的伤害感受及对成年慢性疼痛的长期易感性。它强调了血清素系统（5-HT）在疼痛调节中的核心作用，指出生命早期疼痛（ELP）或压力可能破坏血清素能成熟，从而增加成年慢性疼痛风险，为理解疼痛的神经发育起源及潜在治疗靶点提供了重要见解。
引言
血清素能系统在疼痛调节中扮演核心角色，其产生抑制或促进效应取决于受体亚型和发育阶段。生命早期疼痛（ELP），尤其是在新生儿神经发育期间，可能破坏血清素能成熟并增加成年期慢性疼痛的易感性。慢性疼痛疾病，如纤维肌痛、肠易激综合征和神经病理性疼痛，是最具致残性的疾病之一，给全球健康带来沉重负担。一个关键问题是：为何有些人会从急性疼痛转变为慢性疼痛，而另一些人则能康复？近期的证据表明，关键发育期的痛苦经历可能导致了这种易感性。
方法
本系统评价遵循PRISMA指南。在PubMed、Web of Science、Scopus和Science Direct数据库（2000–2025年）中进行了系统性检索。纳入标准包括：（i）使用啮齿动物模型；（ii）评估生命早期疼痛或压力；（iii）评估血清素能功能；（iv）报告伤害感受结果。
结果
从9,814条记录中，最终有8项实验性研究符合标准：七项在大鼠中进行，一项在小鼠中进行。
干预措施包括选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs，如氟西汀、艾司西酞普兰）、三环类抗抑郁药（去甲替林）、血清素耗竭（pCPA、5,7-DHT）、5-HT1A激动剂（丁螺环酮）以及暴露于抗5-HT抗体。环境压力源如母体分离和产前压力也被研究。疼痛评估使用了福尔马林试验（4项研究）、热板试验（2项）、von Frey和Hargreaves试验（1项）以及惊跳试验（1项）。
大多数研究报告了早期生命血清素能破坏后伤害感受敏感性增高（例如，母体分离、血清素耗竭、青春期氟西汀暴露），而一些干预措施则使痛觉过敏正常化或减轻（例如，丁螺环酮、产前氟西汀）。方法学质量中等，一致报告了伦理批准和程序，但普遍缺乏样本量合理性证明、盲法、损耗或不良事件监测。
讨论
这八项研究的证据表明，生命早期血清素能扰动会重新校准伤害感受处理，并增加成年期对慢性疼痛的易感性。这些扰动通过药理学暴露（SSRIs、血清素耗竭、丁螺环酮、免疫抗体）、环境压力源（母体分离、产前束缚）以及影响血清素信号传导的联合操作发生。重要的是，这些发现与人类流行病学观察结果相平行，即生命早期逆境、早产和新生儿反复疼痛操作与后期慢性疼痛综合征风险增加相关。
这些扰动作用于血清素能系统的不同组成部分，并发生在神经发育的关键阶段。例如，暴露于SSRIs会改变突触血清素可用性，并可能永久性地修改突触连接的形成和下行抑制性疼痛回路的发展。药理学耗竭血清素（如使用pCPA或5,7-DHT）会减少神经递质合成并损害中缝背核（DRN）神经元活性，导致对伤害感受的抑制性调节减弱。环境压力源，如母体分离或产前压力，会增加下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴活性和糖皮质激素释放，从而干扰突触可塑性和血清素能受体表达，使机体倾向于促伤害感受状态。
耗竭策略（如pCPA或5,7-DHT）揭示了在生命早期破坏血清素合成会产生持续的促伤害感受状态。直接血清素能操作的结果与生命早期疼痛研究的结果进行了比较。这种比较表明，血清素可用性降低或受体成熟破坏可以模拟或增强新生儿疼痛的长期结果，支持了血清素是连接生命早期逆境与后期伤害感受结果的关键介质的假说。
除了血清素合成，受体特异性可塑性也至关重要。产前压力结合血清素破坏改变了5-HT1A和5-HT2C信号传导，导致炎症性疼痛的长期变化。在人类中，异常的5-HT1A结合已在纤维肌痛中报告，而5-HT2C失调则与共病疼痛的情绪障碍相关。丁螺环酮（一种5-HT1A激动剂）使痛觉过敏正常化，说明了受体特异性干预如何缓冲早期压力对疼痛处理的负面影响。
尽管血清素能信号减弱通常会增加伤害感受敏感性，但一些研究报告增强血清素（例如，发育期SSRI暴露）也会增加成年期的疼痛。这些看似矛盾的结果可能反映了时机特异性效应、受体亚型动力学（例如，5-HT1A抑制性与5-HT2C/3促进性）或区域特异性发育轨迹。因此，血清素的增加和减少都可能是不适应的，具体取决于发育时机和受体水平可塑性。
免疫学方法（使用新生儿抗血清素抗体）导致了福尔马林诱导的伤害感受和血清素能受体敏感性的持续改变。虽然不太常见，但这一策略强调了免疫介导的血清素破坏在塑造伤害感受回路中的作用，提出了与儿科和成人慢性疼痛中涉及的神经免疫机制的转化平行。
母体分离为连接早期心理社会逆境和伤害感受改变提供了强有力的临床前证据。暴露于长时间母体分离的大鼠在成年期表现出增强的炎症性、热性和机械性疼痛敏感性，这一效应可通过急性氟西汀或去甲替林给药预防。将这一点转化到人类，早期的忽视或分离可能损害下行单胺能抑制性回路的发展，使个体更容易出现中枢敏化和压力相关疼痛综合征。
药理学干预表明，在敏感发育期进行血清素能调节会对伤害感受产生持久影响。生命早期氟西汀暴露增加了热性和机械性超敏反应，而产前氟西汀则使母体压力诱导的痛觉过敏正常化。这种双重性反映了SSRIs的“双刃剑”性质：在临床实践中，这些药物在某些情况下可能具有保护作用（例如，治疗与疼痛相关的抑郁症），但产前暴露与人类体感处理改变和神经发育风险相关。
生命早期疼痛和压力源会激活HPA轴，在神经成熟的关键期增加糖皮质激素释放。糖皮质激素直接影响中缝背核血清素能神经元的发育，通过基因组和非基因组机制调节5-HT合成、自身受体敏感性和突触可塑性。由于HPA轴和血清素能系统紧密相连，早期个体发生中一个系统的改变可以重塑另一个系统。几种生命早期扰动——母体分离、产前压力、血清素耗竭或SSRI暴露——通过血清素能和HPA轴失调影响伤害感受结果。
这些研究中的机制性见解都集中在早期血清素能扰动会重新配置下行疼痛调节通路这一观点上。中缝背核血清素能神经元活性降低和蓝斑去甲肾上腺素能功能受损与疼痛敏感性增强相关。同样，血清素耗竭后的脑源性神经营养因子（BDNF）下调提供了与突触可塑性缺陷的机制联系，这也与人类慢性疼痛和抑郁症共病有关。
性别特异性效应的评估不一致，但在报告时值得注意。雌性啮齿动物在pCPA暴露后表现出更大的超敏反应，并且在产前压力与血清素耗竭的相互作用中也是如此。这与流行病学发现产生共鸣，即女性不成比例地受到慢性疼痛综合征的影响，包括偏头痛、纤维肌痛和肠易激综合征。激素对血清素受体表达的影响可能部分解释了这种易感性，强调了在临床前和临床研究中进行性别分层分析的重要性。
这一机制框架与转化证据一致，表明血清素能信号的早期发育障碍可以重新校准抑制性和促进性通路之间的平衡，破坏下行单胺能调节，并启动神经免疫反应。这些联合改变代表了成年期伤害感受敏感性增强的早期神经特征，可能构成慢性疼痛易感性的发育前兆。
