《Scientific Reports》：Traction force transmission via bioactive matrix hydrogel promotes epithelial collective migration mediated by integrin
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为阐明细胞集体迁移中基质机械力传递的作用机制，研究人员将表达ERK FRET生物传感器的MDCK细胞接种于含Matrigel和胶原的弹性基质水凝胶上开展研究。结果发现细胞收缩产生的基质牵引力（traction force）通过激活细胞机械敏感信号（如ERK与钙通道）促进上皮片层迁移，其中整合素（integrin）在界面处发挥机械转导功能。该工作揭示了机械力在伤口愈合与组织工程中的关键角色，为理解细胞集体行为提供了新的物理视角。
细胞如何在复杂的生物体内环境中协调一致地移动，是发育、再生和疾病（如癌症转移）过程中的一个核心谜题。不同于在硬质培养皿上的“单打独斗”，体内细胞往往以相互连接的“集体”形式进行迁移，这种模式对于伤口愈合和组织形成至关重要。然而，人们对于驱动这群细胞“步伐一致”向前的物理力量——特别是来自它们脚下细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）的机械力——知之甚少。细胞外基质并非一成不变的静态支架，而是一个充满动态力学信号的弹性环境。当细胞在基质上爬行时，它们会像“拔河”一样施加收缩力，这种力被称为牵引力（traction force）。一个关键的科学问题是：这种由细胞自身产生的牵引力，是如何反过来被基质“传递”和“反馈”给细胞集体，从而指引它们前进方向的？这背后涉及的分子“传感器”和信号“翻译官”又是谁？解答这些问题，不仅有助于揭开生命运动的力学密码，也对设计能更好地模拟体内环境、促进组织再生的生物材料具有重要指导意义。
发表在《Scientific Reports》上的这项研究，正是为了破解这一力学通信（mechanocommunication）的奥秘。研究人员巧妙地构建了一个能模拟体内弹性微环境的实验平台，并运用先进的分子“测力计”和成像技术，追踪了力信号在细胞与基质之间的传递旅程，最终揭示了整合素（integrin）作为核心机械转导器（mechanotransducer）的关键作用。
为开展此项研究，作者主要运用了以下几项关键技术方法：首先，建立了模拟体内条件的弹性基质水凝胶模型，其生物活性成分包含50% Matrigel和1 mg/mL I型胶原（type I collagen）。其次，利用细胞工程技术，构建了能稳定表达ERK FRET（Fluorescence Resonance Energy Transfer）生物传感器的犬肾上皮MDCK细胞系，用以实时、活细胞监测ERK（细胞外信号调节激酶）的活性动态。此外，通过戊二醛（glutaraldehyde）交联水凝胶来调控基质的机械张力传递能力，并使用了整合素功能抑制性抗体来特异性干扰细胞-基质间的机械耦合。牵引力显微镜等生物物理方法可能被用于相关力学分析。
研究结果
1. 基质牵引力促进上皮片层集体迁移并伴随前沿ERK活性升高
研究人员将MDCK细胞接种于弹性基质水凝胶上形成上皮片层。结果显示，细胞集体的迁移效率与基质张力密切相关。迁移前沿（leading edge）的细胞表现出更高的ERK-FRET信号强度，表明ERK通路在此处被特异性激活。当使用戊二醛交联水凝胶，使其硬度增加并阻碍细胞收缩力在基质中的传递（即阻断牵引力传输）后，不仅集体迁移速度下降，迁移前沿的ERK活性升高现象也消失了。这说明，细胞自身产生的收缩力通过基质传递，是激活前沿ERK信号并驱动集体迁移的关键物理因素。
2. 整合素在迁移方向引导中发挥机械转导作用，而非仅影响局部运动速度
为了探寻连接基质力学与细胞内部信号的分子桥梁，研究团队使用了整合素功能阻断抗体。有趣的是，抑制整合素后，上皮片层的集体迁移被显著抑制，但单个细胞的局部运动速度并未发生明显改变。这一发现至关重要，它提示整合素的主要作用不在于提供细胞移动的“动力”，而在于感知基质传递的力学信号，并将其转化为指导细胞集体“往哪里走”的化学或生物学信号，即发挥了机械转导的核心功能。整合素就像是站在细胞膜上的“力学翻译官”，专门解读来自基质的“拉力”指令。
3. 基质牵引力通过激活机械敏感钙通道和ERK信号通路来促进集体迁移
机制探索进一步深入。研究发现，基质牵引力对集体迁移的促进作用，依赖于细胞膜上的机械敏感钙通道（mechanosensitive calcium channel）的激活。当阻断这些钙通道时，牵引力对迁移的促进作用也随之消失。同时，ERK信号的激活位于钙信号的下游，是执行迁移指令的关键环节。实验表明，人为激活ERK信号可以部分挽救因阻断牵引力传递或抑制钙通道而造成的迁移缺陷。这勾勒出了一条清晰的信号传递链条：细胞收缩产生牵引力 → 牵引力通过弹性基质传递 → 被迁移前沿的细胞通过整合素感知 → 激活机械敏感钙通道引起钙内流 → 进而激活ERK信号通路 → 最终协调细胞骨架重排，推动集体定向迁移。
结论与讨论
本研究系统阐明了在模拟体内的弹性微环境中，上皮细胞集体迁移的一种新型力学调控机制。核心结论是：细胞自身产生的收缩力，并非消散于无形，而是通过 bioactive matrix hydrogel（生物活性基质水凝胶）进行传递，形成导向性的基质张力（matrix tension force）。这种力学信号被细胞前沿的整合素受体特异性感知，整合素作为关键的机械转导器，将物理拉力转化为细胞内的生化信号，首先激活机械敏感钙通道，进而启动ERK信号通路，最终协调整个细胞集体的定向运动。
这项研究的意义重大。首先，它在经典的生化和生长因子信号调控网络之外，凸显了物理性的“力”作为细胞集体行为核心指挥者的重要性，为我们理解胚胎发育、组织修复等生理过程中细胞的“群体智慧”提供了全新的力学生物学视角。其次，研究明确了整合素在力信号感知与转导中的特异性角色，区分了其在介导迁移“方向性”与“速度”上的不同功能，加深了对这一重要黏附分子复杂功能的认识。最后，从转化应用的角度看，该研究直接指出，在设计用于伤口愈合或组织工程的人工基质材料时，除了化学组成，材料的力学特性（如弹性、应力松弛能力）及其能否有效传递细胞牵引力，是决定其能否成功引导细胞行为、实现功能性组织再生的关键参数。通过调控基质材料的力学信号传递能力，或许能够主动引导细胞集体向目标区域迁移，从而为开发新一代智能生物材料奠定了理论基础。
