《Scientific Reports》：Androgen dysregulates the follicular extracellular matrix and increases pro-fibrotic gene expression in the mouse ovary
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本研究针对多囊卵巢综合征（PCOS）的核心特征——卵巢纤维化与高雄激素血症，探讨了雄激素（DHT）对卵巢细胞外基质（ECM）重塑及纤维化进程的影响。研究人员通过体外培养小鼠窦前卵泡模型，发现雄激素可上调纤维化相关基因（如Eln, Ctgf）及TGF-β信号通路，并激活Hippo/YAP1机械传感通路，最终揭示高雄激素是驱动PCOS卵巢纤维化的可能机制，强调了ECM调控在卵泡发育与女性生育力中的关键作用。
卵巢，作为女性生育力的核心器官，其内部环境的精密调控是成功排卵和受孕的关键。这个微观世界并非一成不变，而是充满了动态变化。其中，细胞外基质扮演着至关重要的角色，它不仅是包裹和支持卵泡细胞的“脚手架”，更是传递生化与生物力学信号的关键媒介。在正常的月经周期中，细胞外基质必须在激素的精密指挥下不断重塑，为卵泡的发育成熟铺平道路。然而，当这一精密的平衡被打破，例如细胞外基质过度沉积形成纤维化组织，就可能引发严重的生殖健康问题。多囊卵巢综合征就是这样一种常见的内分泌与代谢紊乱疾病，它不仅是导致女性不孕的主要原因之一，其典型的病理特征就包括卵巢间质的纤维化。值得注意的是，绝大多数多囊卵巢综合征患者都伴有体内雄激素水平异常升高（即高雄激素血症）。那么，一个关键的科学问题随之产生：过量的雄激素，是否就是驱动卵巢走向纤维化的“幕后推手”？它又是如何干扰细胞外基质的正常秩序，最终损害卵泡发育的呢？最近发表在《Scientific Reports》上的一项研究，为我们深入理解这一问题提供了新的线索。
为了探究雄激素对卵巢纤维化的影响，研究者采用了C57BL/6品系小鼠产后14-15天的窦前卵泡进行体外培养，并使用10纳摩尔的二氢睾酮进行刺激。核心技术方法包括：利用小鼠窦前卵泡体外培养模型，模拟高雄激素微环境；通过基因表达分析（如定量PCR），系统检测纤维化相关基因、TGF-β信号通路成员以及Hippo机械传感通路相关基因的转录水平变化。
研究结果主要分为以下几个部分：
雄激素上调纤维化相关基因的表达
研究人员发现，在二氢睾酮刺激72小时后，与纤维化生成密切相关的一系列基因表达量显著增加。这包括编码细胞外基质核心成分弹性蛋白的Eln基因，作为纤维化关键介质的结缔组织生长因子（Ctgf）基因，与肌成纤维细胞活化相关的Acta2（α-平滑肌肌动蛋白）基因，参与胶原交联修饰的Plod2基因，以及能降解细胞外基质硫酸乙酰肝素侧链、进而促进细胞外基质重塑的Hpse（乙酰肝素酶）基因。这一系列变化描绘出一幅雄激素促进细胞外基质成分合成、修饰与重塑，推动纤维化进程的清晰图景。
雄激素激活TGF-β信号通路
转化生长因子-β（TGF-β）信号通路是组织纤维化公认的核心通路。本研究发现，雄激素刺激同样上调了Tgfb1和Tgfb3基因的表达。这意味着雄激素可能通过激活TGF-β这一“纤维化总开关”，进一步放大和维持促纤维化的细胞信号，形成恶性循环。
雄激素激活卵巢内的机械传感通路——Hippo/YAP通路
这项研究的另一个重要发现，是建立了雄激素与细胞机械感知之间的直接联系。细胞能够通过感受周围细胞外基质的物理硬度（力学特性）来调整自身行为，这一过程称为机械传感。Hippo通路是细胞内重要的机械传感通路，其下游效应分子YAP1（Yes相关蛋白1）在细胞感受到硬基质时会进入细胞核启动相关基因转录。研究发现，雄激素刺激上调了Hippo通路的核心组件基因，包括Yap1、Lats1、Lats2、Stk3、Stk4以及Frmd6。更重要的是，一些已知的YAP靶基因，如前面提到的Ctgf，以及Axl、Cyr61的表达也同步增加。这表明，雄激素很可能通过改变细胞外基质的物理特性或直接调控细胞力学感应装置，激活了Hippo/YAP通路，从而驱动了包括Ctgf在内的促纤维化基因的表达。
归纳该研究的结论与讨论，可以清晰地看到：研究证实了高雄激素血症能够直接扰乱卵巢卵泡的细胞外基质微环境。其机制可能是一个多步骤、多通路联动的过程：雄激素一方面直接上调促纤维化基因的表达；另一方面激活经典的TGF-β纤维化通路；同时还通过刺激Hippo/YAP这一机械传感通路，使细胞对改变的细胞外基质力学环境作出反应，进一步强化促纤维化信号。这些发现首次在机制层面将多囊卵巢综合征的高雄激素特征与卵巢纤维化这一核心病理变化紧密联系起来，指出高雄激素很可能是驱动多囊卵巢综合征患者卵巢纤维化的关键起始因素。这一认识具有重要的科学意义与临床启示：它超越了将雄激素仅视为一种代谢或内分泌干扰物的传统观点，揭示了其在调控组织微环境与细胞力学信号中的新角色。该研究强调了细胞外基质的正常动态平衡对于维持卵泡健康发育和女性生育力至关重要，而针对雄激素-细胞外基质-机械传感轴的治疗策略，可能为未来开发干预多囊卵巢综合征卵巢纤维化、改善患者生育结局的新方法提供潜在靶点。
