《Scientific Reports》：Low-affinity binding of anti-B7-H3 clone MJ18 to murine B7-H3 fails to induce tumor regression
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本研究针对备受关注的癌症免疫治疗靶点B7-H3，指出其在鼠类模型研究中广泛使用的工具抗体MJ18存在问题。研究人员通过体内实验发现，MJ18与小鼠B7-H3的结合亲和力极低，且在三种对B7-H3基因敲除敏感的小鼠肿瘤模型中均未能诱导肿瘤消退。这一结果强调了谨慎解读使用MJ18抗体的研究数据的必要性，并呼吁开发经过验证的研究工具以准确解析B7-H3的生物学功能。
在对抗癌症的漫长征程中，科学家们不断寻找能够帮助免疫系统识别并攻击肿瘤细胞的“开关”。免疫检查点分子（immune checkpoint molecules）便是其中一类关键的调控者，它们像“刹车”一样，可以抑制免疫反应的过度激活，但狡猾的肿瘤细胞也会利用这些分子来逃避免疫系统的追杀。B7-H3（又称CD276）正是这样一个备受瞩目的靶点。它在多种人类癌症中高度表达，且与受损的抗肿瘤免疫和不良的患者预后密切相关。在小鼠肿瘤模型中，从肿瘤细胞中敲除B7-H3基因能够增强抗肿瘤免疫反应，导致肿瘤缩小，这无疑点燃了将其作为治疗靶点的希望之火。
然而，通往临床应用的道路布满迷雾。B7-H3发挥抑制功能的具体机制尚不清晰，其潜在的配对受体也仍未明确。为了在活体动物中更好地理解B7-H3的功能，许多研究依赖于一个名为MJ18的单克隆抗体。文献报道称，MJ18能够结合小鼠的B7-H3并阻断其免疫抑制功能，因而被广泛用作探究B7-H3生物学角色的关键工具。但问题是，这个工具真的可靠吗？它是否能真实反映B7-H3基因缺失所带来的生物学效应？这正是本项研究旨在回答的核心问题。
研究人员开展了一项简洁而有力的研究，系统评估了MJ18抗体在模拟B7-H3靶向治疗中的效果。他们发现，与之前的认知相反，MJ18与小鼠B7-H3的结合亲和力非常低。更关键的是，在三种已知对B7-H3基因缺失有反应（即肿瘤会消退）的小鼠肿瘤模型中，注射MJ18抗体均未能诱导肿瘤消退。这一结果与基因敲除实验的结果形成了鲜明对比，强烈提示MJ18可能无法有效模拟或阻断B7-H3的功能。
本研究的实验方法主要依托于经典的免疫学与肿瘤生物学技术。研究人员构建并使用了免疫健全的小鼠肿瘤模型，这是评估体内免疫反应的金标准。研究的关键在于直接比较两种干预手段的效果：一是通过遗传学手段（基因敲除）完全移除肿瘤细胞上的B7-H3；二是使用MJ18抗体进行药理学阻断。通过体内肿瘤生长曲线监测，直观地对比了两种方法在诱导肿瘤消退上的效力差异。结合体外或体结合力分析，明确了MJ18抗体与靶点相互作用的强度特征。
研究结果部分主要揭示了以下几个方面的发现：
- 1.
MJ18以极低亲和力结合小鼠B7-H3：通过严谨的结合实验，研究人员证实MJ18与小鼠B7-H3之间的相互作用亲和力很低，这从根本上动摇了其作为高效阻断剂的基础。
- 2.
MJ18未能重现基因敲除的抗肿瘤效果：在三种独立的小鼠肿瘤模型中，尽管B7-H3的基因缺失能有效导致肿瘤消退，但MJ18治疗却未能产生任何显著的肿瘤抑制作用。这一体内实验数据直接挑战了将MJ18用作B7-H3功能研究可靠工具的现有范式。
- 3.
研究强调了对现有工具进行严格验证的必要性：对比结果凸显了使用未经验证的试剂（此处指MJ18抗体）可能得出误导性结论的风险，尤其是在机制探索和临床前药效评估中。
结论与讨论部分对本研究的意义进行了升华。 作者明确指出，鉴于B7-H3作为人类癌症治疗靶点的重要性日益凸显，在鼠类模型中使用MJ18抗体进行的研究必须谨慎解读。本研究的结果强烈提示，基于MJ18得出的关于小鼠B7-H3功能的结论可能需要重新评估。更重要的是，这项工作超越了单个抗体效力的争议，它向整个科学界发出了一个恳切的呼吁：迫切需要建立和验证一套可靠的研究工具，以便在小鼠模型中准确无误地剖析B7-H3的复杂生物学。只有借助经过严格质控的工具，我们才能洞悉B7-H3的真实作用机制，从而为开发真正有效的B7-H3靶向抗癌疗法铺平道路。这项研究发表于《Scientific Reports》，它不仅是一份针对特定抗体的质检报告，更是一面镜子，映照出生物医学研究中试剂验证与数据可重复性的普遍重要性。
