《Nature Communications》：TWIST1 drives endothelial-to-mesenchymal-transition to stabilize atherosclerotic plaques
编辑推荐：
动脉粥样硬化不稳定斑块破裂是主要致死原因。研究旨在解决内皮-间质转化（EndMT）在斑块中究竟起何种作用的关键争议。通过对高胆固醇小鼠进行Twist1ECKOApo-/-诱导性敲除，并结合单细胞RNA测序追踪，本研究发现TWIST1驱动的EndMT并未削弱反而促进了斑块稳定性，增加了胶原和ACTA2阳性细胞，减少了坏死和巨噬细胞积聚。该发现挑战了EndMT必然破坏斑块稳定的传统观点，为理解动脉粥样硬化病理生理和开发新疗法提供了全新视角。
想象一下，人体内错综复杂的血管系统像是一座城市的交通网络，而动脉粥样硬化斑块就像是年久失修、随时可能坍塌的“道路隐患”。这些斑块的破裂是导致心肌梗死、脑卒中等心脑血管疾病死亡的主要原因。长久以来，医学界一直致力于寻找稳定这些“脆弱斑块”的方法，以预防灾难性事件的发生。
在这个过程中，一种名为“内皮-间质转化”的细胞过程进入了研究者的视野。简单来说，就是血管内壁的内皮细胞在特定信号刺激下，逐渐“变形”，获得了类似间质细胞（如成纤维细胞）的特性，比如更强的迁移和增殖能力。在动脉粥样硬化等慢性炎症性疾病中，这种现象频繁发生。传统观点普遍认为，内皮-间质转化会促进斑块的不稳定，因为它可能削弱内皮屏障，招募更多炎症细胞，加速斑块进展。然而，这个观点真的完全正确吗？有没有可能在特定情况下，这个过程反而对斑块有保护作用？正是为了回答这个核心的科学争议，本研究团队开展了深入探索。
研究人员将目光投向了一个名为TWIST1的转录因子（一种调控基因表达的蛋白质）。TWIST1是驱动内皮-间质转化的一个关键“开关”。为了精确探究其在动脉粥样硬化中的作用，研究团队构建了一种特殊的高胆固醇血症小鼠模型，这种小鼠的血管内皮细胞可以特异性、可诱导地敲除Twist1基因，记为Twist1ECKOApo-/-。通过对比正常和敲除小鼠的动脉斑块，研究人员希望揭示TWIST1在斑块命运中扮演的真正角色。
论文发表在《Nature Communications》上，其核心结论挑战了传统认知：TWIST1驱动的内皮-间质转化，非但没有破坏斑块，反而成为了斑块的“稳定剂”。
为了开展这项研究，作者主要运用了几项关键技术：首先，利用Twist1ECKOApo-/-小鼠模型进行在体功能研究。其次，对斑块组织进行了全面的组织学分析。第三，采用了单细胞RNA测序技术，结合内皮细胞谱系追踪，在单细胞分辨率下解析了斑块内细胞的基因表达图谱和内皮细胞的命运转变。第四，使用了体外培养的人主动脉内皮细胞模型，来验证分子机制。
研究结果部分通过一系列严谨的实验逐步展开：
- •
Twist1促进晚期动脉粥样硬化斑块中的内皮-间质转化：单细胞RNA测序结合细胞追踪分析显示，在晚期斑块中，Twist1的表达与内皮细胞向间质细胞转化的基因特征高度相关，直接证实了TWIST1是斑块内发生内皮-间质转化的重要驱动因子。
- •
内皮细胞Twist1促进斑块生长和稳定：组织学分析得出了关键发现。与预期可能减弱斑块相反，内皮细胞特异性敲除Twist1后，斑块体积反而减小了。更重要的是，敲除Twist1显著减少了斑块稳定性的标志物——胶原含量和ACTA2阳性细胞（主要是平滑肌细胞和肌成纤维细胞，有助于形成坚固的纤维帽）。同时，斑块不稳定性的特征——坏死核心面积和巨噬细胞积聚却增加了。这表明，TWIST1通过内皮-间质转化，促进了有利于斑块稳定的结构形成，抑制了导致破裂的不利因素。
- •
TWIST1通过PELP1促进内皮-间质转化、迁移和增殖：在体外的人主动脉内皮细胞实验中，研究人员发现TWIST1通过与转录共激活因子PELP1相互作用，来促进内皮细胞的迁移和增殖，这是内皮-间质转化过程的关键环节。
- •
TWIST1通过AEBP1依赖性的COL4A1上调促进内皮细胞增殖：机制研究进一步揭示，TWIST1还能通过激活AEBP1，进而上调细胞外基质成分COL4A1的表达，从而特异性促进内皮细胞的增殖。
综上所述，本研究的结论和核心意义在于，它颠覆了“内皮-间质转化必然导致动脉粥样硬化斑块不稳定”的固有观点。研究明确指出，由转录因子TWIST1所驱动的特定内皮-间质转化程序，实际上有助于斑块稳定。它通过促进胶原沉积和ACTA2阳性细胞的积累来增厚和强化纤维帽，同时抑制坏死核心扩大和炎症细胞浸润。这一发现为动脉粥样硬化的病理生理机制提供了全新的理解框架，即细胞命运转换（如内皮-间质转化）在疾病中的作用具有高度的背景依赖性和特异性，不能一概而论。从治疗角度来看，TWIST1及其下游通路（如PELP1、AEBP1-COL4A1轴）成为了潜在的治疗靶点。未来，针对性地调控这一通路，或许能够开发出促进斑块稳定、预防心脑血管事件的新策略，具有重要的转化医学价值。
