《Nature Communications》：Arginase 1 promotes hepatic lipogenesis by regulating ERK2/PPARγ signaling in a non-canonical manner
编辑推荐：
【编辑推荐】本研究旨在揭示肥胖及代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASLD)背景下肝脏脂质过度累积的新机制。研究人员发现精氨酸酶1(Arg1)通过与细胞外信号调节激酶2(ERK2)直接结合，促进其泛素化降解，进而激活AKT/mTOR/PPARγ与Elk1/c-Fos/PPARγ信号级联，最终驱动肝脏脂质合成。该研究不仅阐明Arg1调控脂质代谢的“兼职”功能，更将Arg1-ERK2互作界面确立为干预肥胖与MASLD的潜在新靶点，为相关代谢疾病治疗提供了新策略。
肥胖及其引发的系列代谢紊乱，如代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASLD），已成为全球性的健康挑战。肝脏作为脂质代谢的核心器官，其脂质合成（肝脏脂质合成）的异常活跃是导致脂肪堆积和疾病进展的关键。尽管已知多种信号通路参与其中，但是否存在尚未被发现的调控“开关”，一直是科学家们努力探寻的方向。这项发表于《Nature Communications》的研究，如同一把钥匙，为我们打开了理解肝脏脂质合成调控机制的一扇新门。它揭示了肝脏中一种常见的酶——精氨酸酶1（Arginase 1, Arg1），竟在脂质合成中扮演着此前未知的“兼职”角色，并通过一种出人意料的“非经典”方式发挥作用，为开发治疗肥胖和MASLD的新药提供了令人兴奋的潜在靶点。
为了深入探索Arg1在代谢中的新功能，研究人员综合运用了多种关键技术方法。研究构建了肝脏特异性敲除Arg1的雄性小鼠模型，并利用基因敲除（基因敲除）或饮食诱导的肥胖模型，评估了脂质表型。在机制层面，运用了蛋白质免疫共沉淀（Co-IP）、免疫印迹（Western blot）及免疫荧光等技术验证蛋白质相互作用（蛋白质相互作用）与定位。通过设计竞争性多肽（竞争性多肽）来破坏Arg1-ERK2结合，并在动物模型中验证其治疗效果。此外，研究还涉及了泛素化分析（泛素化分析）以探讨ERK2的降解机制，以及一系列分子生物学和细胞生物学实验来解析下游信号通路的激活情况。
研究结果部分通过一系列严谨的实验，逐步揭示了Arg1调控肝脏脂质合成的完整故事线。
Arg1缺失或抑制改善肥胖模型中的肝脏脂质堆积
研究人员首先在雄性小鼠中发现，无论是遗传学手段敲除肝脏中的Arg1，还是在饮食诱导或遗传性的肥胖模型中使用Arg1抑制剂，都能显著减少肝脏和脂肪细胞中的脂质积累。这一现象直接表明，Arg1是促进肝脏脂质合成的关键因子。
Arg1通过其S形基序与ERK2直接相互作用
机制探索是本研究的核心。研究人员发现，Arg1并非通过其经典的酶催化功能，而是作为一个蛋白质“伙伴”，直接与细胞外信号调节激酶2（extracellular signal-regulated kinase 2, ERK2）结合。这种结合依赖于Arg1蛋白上的一个特殊结构——S形基序（S-shaped motif）。正是通过这个基序，Arg1能够“闯入”ERK2的底物结合口袋（底物结合口袋），与原本应该在此处结合的RSK2和Elk1蛋白“竞争地盘”。
Arg1-ERK2互作引发ERK2泛素化降解
这种非典型的结合带来了一个关键后果：它促进了ERK2蛋白的泛素化（泛素化）修饰，并导致其通过蛋白酶体途径被降解。简单来说，Arg1的结合给ERK2贴上了“销毁”标签，使其在细胞内的稳定性下降，数量减少。
ERK2降解激活AKT/mTOR/PPARγ和Elk1/c-Fos/PPARγ通路
ERK2的减少并非故事的终点，而是另一场连锁反应的起点。ERK2通常对AKT/mTOR通路有抑制作用。当ERK2被Arg1“清除”后，这种抑制被解除，AKT/mTOR信号通路得以激活。同时，由于Arg1竞争性地阻断了Elk1与ERK2的结合，游离的Elk1增多，进而与c-Fos形成复合物。这两条并行的信号通路（AKT/mTOR/PPARγ和Elk1/c-Fos/PPARγ）最终都汇聚于同一个核心转录因子——过氧化物酶体增殖物激活受体γ（Peroxisome proliferator-activated receptor γ, PPARγ），导致其表达上调。
PPARγ驱动肝脏脂质合成基因程序
PPARγ是调控脂肪生成（脂肪生成）的“总指挥”。其表达上调后，会启动一系列与脂质合成相关基因的表达程序，最终导致肝脏细胞内的脂质合成机器全面开动，脂质大量堆积。
靶向Arg1-ERK2互作界面的多肽改善代谢表型
研究的最后一部分转向了治疗潜力验证。研究人员巧妙地设计了一种能够模拟ERK2底物结合口袋结构的多肽。这种多肽可以像“诱饵”一样，抢先与Arg1结合，从而阻止Arg1再去结合并破坏真正的ERK2。在肥胖和MASLD小鼠模型中，给予这种多肽治疗后，小鼠的代谢指标得到显著改善，肝脏脂质堆积减轻，这有力地证明了靶向破坏Arg1-ERK2相互作用在治疗上的可行性。
综上所述，本研究的结论清晰地描绘出一条全新的代谢调控轴：在肥胖等代谢压力下，肝脏中的Arg1通过其S形基序直接结合ERK2，促进ERK2泛素化降解；ERK2的减少进而解除了对AKT/mTOR通路的抑制，并增加了游离Elk1，共同导致PPARγ表达上调，最终驱动肝脏脂质合成程序，加剧脂质堆积和代谢疾病。
这项研究的讨论部分强调了其重要突破和深远意义。首先，它首次揭示了Arg1在肝脏脂质代谢中独立于其尿素循环酶活性的“兼职”（moonlighting）功能，极大地拓展了我们对这个经典蛋白功能的认知。其次，它阐明了一种全新的、非经典的ERK2调控机制：不是通过磷酸化激活，而是通过蛋白质相互作用介导其降解来影响下游信号。最重要的是，研究将Arg1与ERK2之间的物理相互作用界面确立为一个前所未有的、极具潜力的药物干预靶点。所设计的竞争性多肽在动物模型中的成功，为开发针对肥胖、MASLD等一系列代谢性疾病的新型疗法提供了全新的思路和直接的前临床证据。这一发现不仅丰富了基础生物学知识，更架起了通往创新药物研发的桥梁，为应对全球性的代谢疾病 epidemic 提供了新的希望。
