《Hypertension》：Neutrophil Gelatinase–Associated Lipocalin Drives Cardiac Remodeling in Rats With Chronic Kidney Disease
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本期推荐：本研究揭示了NGAL（中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白）在慢性肾脏病（CKD）相关心脏重塑中的关键作用。通过大鼠模型和人心力衰竭队列，证实NGAL通过Gal-3（半乳糖凝集素-3）激活TLR4（Toll样受体4）-MyD88信号通路，促进心脏炎症与纤维化。NGAL/Gal-3水平升高可预测射血分数保留型心衰（HFpEF）患者的舒张功能障碍和不良预后，提示该通路是治疗CKD相关心血管疾病的新靶点。
背景
慢性肾脏病（CKD）患者发生心血管并发症的风险很高。心肾功能紧密交织，肾功能受损会加重心力衰竭（HF），反之亦然。醛固酮/盐皮质激素受体（MR）通路激活是CKD中心脏炎症和纤维化的关键驱动因素。前期研究发现，中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（Ngal，亦称lcn2）参与醛固酮诱导的心脏重塑和炎症。本研究旨在探讨Ngal在心肾综合征进展中的作用及其机制。
方法
研究采用野生型（WT）和Ngal基因敲除（KO）大鼠，通过5/6肾次全切除手术诱导CKD模型，假手术组作为对照。术后3个月评估心肾功能。从WT大鼠分离心脏成纤维细胞（CFs），在有或无重组Ngal（rNgal）或重组半乳糖凝集素-3（rGal-3）的条件下进行培养。研究还纳入了MEDIA-DHF（射血分数保留型心力衰竭的代谢通路研究）和BIOSTAT-CHF（慢性心力衰竭个体化治疗的生物学研究）两个临床队列的患者数据，分析Ngal和Gal-3水平与临床结局的相关性。
结果
心肾影响
在WT和Ngal KO大鼠中，CKD诱导的肾功能障碍程度相似。然而，与CKD WT大鼠相比，CKD Ngal KO大鼠的心脏灌注受损较轻。左心室（LV）间质纤维化在CKD WT大鼠中比假手术组更严重，但在CKD Ngal KO大鼠中这种纤维化增加被减弱。
细胞机制
醛固酮可诱导大鼠CFs中促纤维化、促炎症基因（包括Col1a1、Col3a1、Ccl2、IL-6）以及Ngal和Gal-3基因的表达，而非甾体MR拮抗剂finerenone可消除这些效应。rNgal和rGal-3均能诱导CFs分泌Col1（胶原蛋白1）、Ccl2、IL-6和Gal-3/Ngal，并上调相关基因表达。使用Gal-3抑制剂改良柑橘果胶（MCP）可削弱rNgal的这些效应，表明Gal-3在Ngal的促纤维化和促炎作用中至关重要。
信号通路
rNgal和rGal-3均能上调先天性免疫反应基因Tlr4和Myd88（骨髓分化初级反应蛋白88）在mRNA和蛋白水平的表达，并增强核因子-κB（NF-κB）的转录活性。使用TLR4抑制剂TAK-242或siRNA敲低TLR4，能减少rNgal和rGal-3引起的Col1、Ccl2和IL-6分泌增加，以及相关基因的上调。这些结果表明，TLR4-MyD88通路在Ngal-Gal-3介导的信号转导中扮演核心角色，驱动CFs的促纤维化和促炎症反应。
临床相关性
在MEDIA-DHF和BIOSTAT-CHF队列的HFpEF患者中，Ngal和Gal-3水平呈正相关。根据肾功能分层分析发现，仅在估算肾小球滤过率（eGFR）<60 mL/min/1.73 m2的患者中，高Ngal和高Gal-3水平与较高的肺动脉收缩压（PASP，舒张功能障碍的指标）显著相关。同样，高Gal-3水平仅与eGFR<60组患者的心血管住院或死亡风险升高相关（风险比HR≈2.2，P=0.07）。在BIOSTAT-CHF队列中，高Ngal水平仅与eGFR<60组患者的全因死亡风险升高相关（HR=1.60，P=0.004）。这些结果一致表明，Ngal和Gal-3对HFpEF的预后价值受肾功能状态调节。
讨论
本研究发现，在大鼠CKD模型中，Ngal基因失活具有心脏保护作用，表现为心脏灌注改善和纤维化减轻。其保护机制可能部分归因于CFs活化水平降低。研究揭示了一条信号通路：MR过度激活导致Ngal产生增加和Gal-3水平升高，进而通过Gal-3依赖的方式激活TLR4-MyD88先天性免疫通路，最终驱动心脏炎症和纤维化。CFs的过度活化及细胞外基质（ECM）过度沉积是导致心肌僵硬和舒张功能障碍（尤其在HFpEF中）的关键。临床数据与实验发现相互印证，强调了Ngal/Gal-3轴在伴有肾功能受损的HFpEF患者中的病理意义和预后价值。
研究的局限性
本研究使用的5/6肾切除模型是急性肾实质丢失，可能无法完全反映人类CKD的渐进性。所有临床前实验仅在雄性大鼠中进行，而临床队列包含了男女患者。
结论
在大鼠CKD模型中，Ngal基因失活可防止左心室灌注受损和间质纤维化。Ngal通过Gal-3和TLR4-MyD88轴激活CFs中的纤维化和炎症通路。因此，靶向Ngal是限制CKD中心脏重塑的一种潜在新型治疗策略。
展望
Ngal已成为肾损伤的生物标志物。本研究表明，靶向Ngal可能有助于限制CKD患者的心血管结局。因此，Ngal可能代表此领域及其他潜在背景下的一个新的治疗靶点。
