《Journal of Bone Oncology》：Non-invasive MRI biomarkers for assessment of neoadjuvant chemotherapy response in osteosarcoma: Current techniques and clinical perspectives
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这篇综述聚焦于高级别骨肉瘤新辅助化疗（NAC）疗效的早期无创评估。文章系统评价了多种先进MRI技术（如DWI/ADC、IVIM、DCE-MRI、R2*、影像组学/影像基因组学、分形分析）用于预测组织学反应（≥90%坏死）和生存结局的证据。综述指出，功能变化（如ADC/D值升高、灌注相关参数下降）较传统尺寸标准（如RECIST 1.1）更能反映治疗反应，其中DCE-MRI的rWIR指标与疗效及无事件生存期（EFS）关联性最强且得到外部验证。然而，现有研究多为单中心、小样本回顾性研究，存在协议异质性问题，结论需谨慎解读。
引言
骨肉瘤是一种常见于青少年和年轻成人的高级别原发性骨恶性肿瘤，标准治疗方案通常包括新辅助化疗（NAC）、确定性切除和辅助治疗。然而，化疗耐药是主要障碍，且目前组织病理学肿瘤坏死这一金标准仅能在术后获得。常规的基于尺寸的磁共振成像（MRI）评估标准（如RECIST 1.1）与组织学反应相关性不佳，可能导致对存活疾病的误判。这促使研究转向能够更好地反映肿瘤生物学特性的功能和基于纹理的MRI指标。
方法
本文采用叙述性综述方法，检索了截至2025年7月1日的研究，旨在总结和批判性评估关于高级别骨肉瘤新辅助化疗反应早期预测的先进MRI技术证据。关注的模态包括扩散MRI（DWI/ADC、IVIM、DKI）、灌注MRI（DCE-MRI）、氧合敏感MRI（BOLD/R2*）、影像组学、影像基因组学以及复杂度分析。综述综合了这些指标与组织学反应和生存结局的关联性，但鉴于研究异质性，结论以定性描述关联性为主，而非合并统计量。
MRI技术作为化疗反应的生物标志物
功能变化，而非肿瘤尺寸，最能反映组织学反应。有效的化疗会减少肿瘤细胞密度并破坏细胞膜，导致水分子扩散更自由。因此，治疗有效者通常在治疗期间表现出扩散率增加（如ADC或IVIM中的D值升高）和早期增强/灌注下降。相反，持续受限的扩散和快速、持续的早期增强则提示耐药。影像上明显的体积增大可能反映治疗相关的坏死或囊性变，因此基于尺寸的标准（如RECIST）在骨肉瘤中并不充分。
扩散MRI
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DWI与ADC：基线单指数ADC仅能提供有限的鉴别能力（典型阈值1.3–1.4?×?10–3?mm2/s；AUC = 0.60–0.68），且受扫描仪和b值方案影响大。治疗后的ADC有时能更好地区分组别，但仍不一致。化疗1个周期后的中期变化比单独的基线值更具信息量：ADC或IVIM D参数未能显著上升往往能“锁定”疗效不佳。
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IVIM与DKI：IVIM增加了细节：参数D通常与ADC趋势一致（有效者升高），而伪扩散系数D*和灌注分数f常随有效治疗而下降。扩散峰度成像（DKI）能提供更强的微观结构信息，在小型队列中，新辅助化疗后的平均扩散率（MD）优于ADC和平均峰度（MK）（AUC 0.91 vs 0.80 和 0.72）。
灌注MRI
早期快速增强指标（如相对流入率 rWIR）通常在治疗一至两个周期后于有效者中下降，而在无效者中保持较高。最成熟的证据来自一项使用全肿瘤层面分割的研究，预设阈值 rWIR < 2.3，其交叉验证AUC达0.93（训练集）和0.80（外部测试集）。重要的是，该rWIR指标与组织学反应显著相关，并且在某些队列中与更长的无事件生存期（EFS）独立相关，是目前文献中外部验证最充分的灌注信号。
氧合敏感MRI
血氧水平依赖（BOLD）R2* 映射是一种内源性脱氧血红蛋白替代标志物。在一项小型前瞻性研究中，R2的变化（ΔR2）与最终坏死程度的相关性，特别是骨外成分，强于同期变化的kep或ADC。尽管尚无AUC报道且样本量小，但其一致的变化方向和非对比剂的特性使R2*成为多参数模型中一个有前景的补充标志物。
影像组学、影像基因组学与复杂度分析
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影像组学：可以超越单一序列指标，提供增量预后信息。例如，一项研究中的DWI/T2临床-影像组学列线图优于临床特征和单独的ADC（测试集AUC = 0.77–0.85）。多模态模型（如结合X光与MRI影像组学）报告的AUC高达0.83，但存在过拟合风险。
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影像基因组学：早期研究将T2加权纹理特征（如NGTDM “busyness”）与治疗反应及生物学上合理的基因（如GSTP1、CD274/PD-L1、CCND3）表达相关联，为无创分子分层提供了概念框架。
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分形/复杂度分析：治疗前MRI的形态复杂性和不规则性（如分形维数）与化疗耐药相关。一项研究显示，单分形指标CV(λ′(G))预测不良组织学反应的AUC高达0.88，且对ROI勾画方式相对稳健。
中期MRI时机与临床效用
早期中期MRI旨在捕获可测量缩小之前的生物学变化。最显著的功能信号通常出现在第一个化疗周期后。然而，基于当前影像指标的“可操作性”仍然有限。例如，一个中期扩散规则（ADC增长0.07?×?10–3?mm2/s）对识别疗效不佳者具有100%特异性但仅有25%敏感性，可用于“锁定”高风险生物学，但不足以单独证明需要更改治疗方案。同样，外部验证的DCE模型（全层rWIR < 2.3）可在术前区分疗效好坏，但目前影像反应尚未用于调整新辅助化疗方案。因此，一个实用的框架是将MRI生物标志物视为风险提示，用于加强监测和多学科团队评估，而非单独的治疗更改触发因素。
与生存结局的关联
关于生存终点的报告远少于组织学反应。其中，关联性最明确的是灌注指标，特别是rWIR，该指标在一些回顾性队列中与更长的EFS独立相关。扩散特征与生存的关联性则不太一致。影像组学/影像基因组学模型主要针对组织学反应，其与EFS/OS的持久联系大多未经检验。
临床意义与局限性
高级别MRI技术为骨肉瘤化疗反应提供了有价值的早期、无创指标，支持风险分层和监测，但目前阶段主要起补充和支持作用，而非直接指导治疗更改。主要挑战包括研究多为单中心、小样本回顾性设计，以及成像协议、扫描时机、分割策略和分析方法的显著异质性。这些异质性限制了结果的普遍适用性和可比性。此外，影像组学模型存在过拟合风险，且普遍缺乏外部验证。技术可重复性和工作流程整合也是实际应用中的障碍。
未来方向
未来需要前瞻性、多中心研究，采用标准化的成像和分析流程，并进行严格的外部验证。应开发整合影像、临床变量和分子生物标志物（如循环肿瘤DNA）的多参数模型，并针对患者中心终点（EFS/OS）进行测试。实现临床转化还依赖于可重复、可扩展的分析管道、自动化分割、跨扫描仪数据协调、以及关键的响应适应性临床试验，以证明基于早期MRI调整管理策略能够改善患者结局。
结论
总之，先进MRI技术通过捕捉肿瘤生物学的基本方面（细胞密度、灌注、异质性），在预测骨肉瘤新辅助化疗反应方面显示出潜力。其中，扩散和灌注指标，尤其是DCE-MRI的rWIR，显示了与组织学反应和生存结局较强的关联性。影像组学、影像基因组学和分形分析等计算方法进一步拓展了无创评估的维度。然而，现有证据主要基于回顾性研究，存在异质性和验证不足的问题。将这些生物标志物转化为常规临床实践，需要前瞻性验证、协议标准化以及响应适应性治疗试验的结果支持。
