《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Exploration of Bead Mixtures Containing Yttrium-Stabilized Zirconium and Cross-Linked Polystyrene Beads for the Preparation of Nano- and Microsuspensions
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本文聚焦于湿法珠磨工艺中研磨介质的选择优化问题。研究团队创新性地探索了混合使用硬质的钇稳定氧化锆（YSZ）珠与软质的交联聚苯乙烯（CPS）珠，以期在提升研磨效率的同时控制研磨温升。结果表明，尽管珠混合物未显著提升对不同模型化合物的粒径减小程度，但能获得与单独使用小粒径YSZ珠相当的粒径分布，且在某些情况下（如吲哚美辛）可能有助于减少机械应力诱导的非晶化风险。这为针对热敏或剪切敏感药物的纳米/微米混悬剂制备提供了工艺优化新思路。
在现代药物研发中，许多具有良好疗效的候选化合物却因水溶性差而“英雄无用武之地”，极大地限制了它们的临床应用。如何将这些“难溶”的分子有效地递送至人体内，是药剂学家们长期面临的挑战。其中，纳米/微米混悬剂技术作为一种经典的“自上而下”策略，通过将药物晶体颗粒在含有稳定剂的水性介质中研磨至微米乃至纳米尺度，显著增大了药物的比表面积，从而有效提高其溶解速率和生物利用度，已成为口服和长效注射剂型中极具前景的平台技术。
在这一技术中，湿法珠磨是核心的制备工艺。其原理听起来颇有些“以刚克柔”的意味：通过高速运动的坚硬研磨珠（介质）与药物颗粒之间产生的碰撞、摩擦和剪切力，将较大的药物晶体“粉碎”成目标大小的微粒。长期以来，钇稳定氧化锆（Yttrium-Stabilized Zirconium, YSZ）珠因其高硬度、高密度和优异的剪切抗力，成为制备亚微米或纳米级别药物颗粒的首选研磨介质。然而，“刚则易折”，高能量密度的YSZ珠在带来高效研磨的同时，也可能导致研磨体系温度显著升高，并对药物颗粒施加过大的机械应力。这对于那些对温度敏感或机械应力不稳定的药物分子来说，可能引发降解或发生不希望的晶型转变（如非晶化），最终影响产品的质量和稳定性。
那么，有没有一种两全其美的办法，既能保持高效的研磨能力，又能“温柔”地对待这些敏感的药物分子呢？近年来，一种更软、更具弹性的交联聚苯乙烯（Cross-Linked Polystyrene, CPS）珠进入了研究者的视野。与YSZ珠相比，CPS珠密度更低，在研磨过程中产生的碰撞能量和温升也较小，被认为更适合处理敏感化合物。有研究者甚至提出，将硬质的YSZ珠与软质的CPS珠混合使用，或许能结合两者的优势：硬珠提供主要的破碎力，软珠则可能增加接触点、改善能量传递并辅助散热，从而实现更优的研磨效能。但这个设想是否真的可行？混合使用不同性质的研磨珠，究竟会对最终的药物颗粒特性、固态形式以及混悬剂的物理稳定性产生何种影响？这些正是由南丹麦大学的Nadina Zulbeari、Ronni Nykj?r Andersen、Martin Aage Bars?e Hedegaard和René Holm组成的研究团队试图解答的问题。他们的研究成果发表在了《Journal of Drug Delivery Science and Technology》期刊上。
为了系统探究研磨珠混合物（YSZ与CPS）的效能，研究者们采用了一套严谨的实验方法体系。研究选取了五种具有不同变形特性（脆性与塑性）的模型药物化合物：桂利嗪、氟哌啶醇、吲哚美辛、普托马尼和TBAJ-876酒石酸盐。核心工艺为双离心湿法珠磨技术，通过精确控制研磨速度、时间、研磨珠类型（YSZ与CPS，两种尺寸）、珠负载量以及两者的混合比例等变量，制备了一系列纳米/微米混悬剂。对研磨过程的关键监控包括使用高精度数字温度计即时测量样品温度，以评估不同珠组合下的能量输入与热耗散情况。对于产物，则利用激光衍射技术（基于Mie理论）全面分析其粒径分布，获取D10、D50、D90及跨距值等关键参数。此外，为了评估研磨过程是否引发了药物固态形式的改变，研究采用了X射线粉末衍射（XRPD）和拉曼光谱对研磨前后的样品进行晶体结构分析。最后，以桂利嗪混悬剂为模型，通过将其置于40°C加速条件下储存28天并定期监测粒径变化，来评估不同研磨珠制备的混悬剂的物理稳定性。
3.1. 使用YSZ和CPS珠混合物的样品温度映射
研究首先以纯水为介质，探究了珠类型、负载量和混合比例对研磨过程中样品温度的影响。结果表明，研磨产生的热量主要源自YSZ珠。单独使用YSZ珠时，样品平衡温度最高（在28%负载量下约22°C，83%负载量下可达约30°C），且温度随珠负载量增加而升高。相比之下，仅使用CPS珠的样品温度最低，且增加CPS珠负载量并未显著改变平衡温度。当使用YSZ与CPS各占50%的混合物时，测得的温度介于两者之间，但更接近纯YSZ体系，说明热耗散主要由YSZ组分驱动。这部分发现至关重要，它提示在使用CPS珠或含CPS的混合物时，有可能在不明显加剧温升的前提下提高珠负载量，这对于热敏药物的加工是个利好信号。
3.2. 珠混合物对药物颗粒尺寸的影响
接下来，研究评估了不同研磨珠组合对五种模型药物粒径减小效果的影响。对于桂利嗪和氟哌啶醇，粒径减小动力学显示，使用较小尺寸的研磨珠（无论是YSZ还是CPS）能获得更小的药物颗粒，这归因于小珠在相同负载量下提供了更大的总接触面积和更高的碰撞频率。总体而言，0.2 mm YSZ珠实现了最佳的粒径减小效果。一个关键发现是：使用YSZ与CPS的珠混合物（例如0.2 mm YSZ与0.4–0.6 mm CPS混合）所获得的药物颗粒粒径，与单独使用0.2 mm YSZ珠所获得的结果具有可比性，尤其是对桂利嗪而言。这意味着，即使混合物中硬质YSZ珠的比例降低，仍能达到相似的研磨效果。
当固定研磨时间为90分钟来比较五种化合物时，数据显示珠混合物对大多数化合物的研磨效果优于单独使用CPS珠，但与单独使用0.2 mm YSZ珠的效果相当或略逊。唯一的例外是普托马尼，其混悬剂本身粒径较大，且使用珠混合物时粒径最大，这可能与该化合物本身的低脆性（low brittleness）有关。值得注意的是，对于吲哚美辛，使用珠混合物获得了相对较小的粒径。更引人注目的是外观差异：使用YSZ珠研磨的吲哚美辛混悬液呈淡黄色，而使用CPS珠或混合珠研磨的则保持灰白色。这种颜色变化被文献认为是吲哚美辛在研磨过程中发生部分非晶化的视觉指示，暗示YSZ珠的高机械应力可能诱发了固态形式的改变。
为了确认固态形式是否改变，研究对研磨后的样品进行了拉曼光谱和XRPD分析。以桂利嗪为例，无论是使用纯YSZ珠、纯CPS珠还是混合珠研磨，其拉曼光谱和XRPD衍射图谱中的主要特征峰均与未研磨原料药一致，表明其结晶度未发生明显变化。这一结果在其余化合物（包括吲哚美辛）中也得到验证，说明在本文实验条件下，研磨并未导致可被这些技术检测到的显著晶型转变，吲哚美辛的颜色变化可能对应于低于XRPD和拉曼检测限的非晶化程度。
3.3. 珠混合物对物理稳定性的影响
最后，研究以桂利嗪混悬剂为模型，在40°C加速条件下评估了其物理稳定性。结果显示，所有混悬剂在储存初期（约10小时内）都经历了最显著的颗粒生长，之后增长趋于平缓。最终储存28天后的粒径大小，与研磨后即刻测得的初始粒径有直接关联：初始粒径越大，储存后粒径也越大。例如，使用0.8 mm CPS珠研磨得到的混悬剂初始粒径最大，其储存后的最终粒径也最大。然而，数据分析并未发现使用CPS珠或珠混合物研磨的混悬剂，在颗粒生长速率或程度上，与使用YSZ珠研磨的混悬剂存在清晰的区别性规律。这表明，在本研究条件下，颗粒的生长主要受初始粒径影响，而与所使用的研磨珠类型或混合物未显示出明确的特异性关联。
结论与讨论
本研究系统评估了混合使用YSZ和CPS研磨珠对制备纳米/微米混悬剂的潜在价值。核心结论是：尽管珠混合物（YSZ与CPS）的设想颇具吸引力，但实验结果并未证明其对所研究的五种具有不同研磨特性的模型化合物能产生普遍的、超越单一珠类型的研磨增效作用。
具体而言，研究证实了不同研磨珠因其物理性质（如堆密度）差异而导致不同的工艺表现。硬质高密度的YSZ珠能产生更强的碰撞能量，从而实现更显著的粒径减小，但同时也导致更高的研磨温升。软质低密度的CPS珠则产生更低的能量输入和温升，但其粒径减小效率也较低。当两者混合使用时，其研磨效能（以最终药物颗粒粒径衡量）与单独使用高效的小粒径YSZ珠（0.2 mm）相当，但并未显示出额外的协同增强效果。这意味着，从纯粹的粒径减小效率角度看，直接使用最优尺寸的YSZ珠可能更为直接有效。
然而，这项研究揭示了一个潜在的重要优势场景：对于像吲哚美辛这类可能对机械应力诱发非晶化敏感的药物，使用CPS珠或含有CPS的珠混合物，在获得可比拟粒径的同时，可能有助于减少因高能碰撞导致的固态形式不稳定风险（如研究中观察到的颜色变化差异所暗示）。这为处理热敏或剪切敏感化合物提供了一种工艺调节思路——通过引入软质珠来“缓冲”过程强度。
在物理稳定性方面，基于桂利嗪模型的研究表明，储存期间的颗粒生长与初始粒径密切相关，而未发现与研磨珠类型有明确关联。这提示，通过优化工艺（包括珠选择）获得更小的初始粒径，可能是提升混悬剂物理稳定性的更关键因素。
综上所述，本研究为湿法珠磨工艺中研磨介质的选择提供了深入且细致的数据支持。它表明，珠混合物的应用价值可能并非在于普遍提升研磨效率，而在于为特定药物（尤其是那些对温度和机械应力敏感的化合物）的定制化工艺开发提供了一个额外的、可调节的“杠杆”。通过平衡硬珠的粉碎力和软珠的“温和”特性，研究者可以在目标粒径、过程温和性（控温、减少应力）以及潜在的产品稳定性之间寻找最佳平衡点。这项细致的工作加深了我们对复杂研磨体系中能量传递和物料行为关系的理解，为未来设计更智能、更适应不同药物特性的纳米/微米混悬剂制备工艺奠定了实证基础。
