《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Caffeic acid phenethyl ester and its micro- and nanoformulations with anticancer activities
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咖啡酸苯乙酯（CAPE）具有抗氧化、抗炎、抗癌等多种药理活性，但其水溶性差、热敏感及生物利用度低限制了临床应用。本文综述了CAPE的合成、提取、抗癌机制及纳米药物递送系统（如脂质体、聚合物微凝胶等）在改善其溶解性、稳定性和靶向递送中的作用，为临床转化提供理论支持。
Rebecca Castellacci|Muhammad Wasim|Francesca Maestrelli|William N. Setzer|Daniela Calina|Javad Sharifi-Rad|Maria Camilla Bergonzi
佛罗伦萨大学“Ugo Schiff”化学系（DICUS），Via Ugo Schiff 6，50019 Sesto Fiorentino，佛罗伦萨，意大利
摘要
咖啡酸苯乙酯（CAPE）是蜂胶中的主要酚类化合物。多项研究强调了其众多的药理特性。CAPE具有抗氧化、抗炎、抗病毒、抗菌、免疫调节、神经保护、心脏保护和抗癌作用。其抗癌效果已在乳腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、口腔癌、前列腺癌细胞、胶质瘤细胞、人类头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、纤维肉瘤和神经母细胞瘤的体外和体内实验中得到证实。尽管其药理特性很有前景，但由于其水溶性差、生物利用度低和热敏感性高，其临床应用受到限制。将CAPE封装在创新的药物递送系统（DDS）中已被提出作为一种克服这些限制的策略。本综述总结了CAPE的合成和生物合成方法、来源和提取过程，以及其抗癌活性的机制，并概述了用于提高其在体外和体内活性的DDS。
引言
咖啡酸苯乙酯（C17H16O4，CAPE或2-phenylethyl (2E)-3-(3,4-dihydroxyphenyl) acrylate）是蜂胶中的生物活性成分，属于黄酮衍生物，含有α,β-不饱和杂环酮和γ-吡酮结构（图1）。
从化学角度来看，它是咖啡酸和苯乙醇形成的酯类化合物。这类化合物具有芳香结构并含有羟基。酯键不仅稳定了分子结构，还赋予CAPE疏水性（Wang等人，2024年）。CAPE具有抗氧化、抗炎、抗病毒、抗菌、免疫调节、神经保护、心脏保护和抗癌作用（Olgierd等人，2021a；Pandey等人，2023；Taysi等人，2023）。古埃及人利用蜂胶作为防腐剂来制作木乃伊，证明了其防腐效果；希腊人和罗马人则将其用作外用消毒剂。17至20世纪期间，蜂胶在欧洲广受欢迎，因其抗菌特性；二战期间，苏联诊所还用它治疗结核病。如今，蜂胶被用作漱口水和牙膏的成分，有助于预防龋齿和治疗牙龈炎和口腔炎。市场上有胶囊、乳膏、含片和粉末等多种形式的蜂胶产品，可用于治疗呼吸道感染、烧伤、疱疹和痤疮（Ishida等人，2018）。
关于CAPE的抗癌作用，科学界普遍认为这与其中所含的儿茶酚环结构（芳香环上连接有两个羟基）有关（Bhargava等人，2018）。水果和蔬菜中富含的多酚类化合物以其抗癌特性而闻名。流行病学研究表明，富含多酚的饮食可显著降低癌症风险。这表明某些膳食成分，包括多酚中的儿茶酚结构，可能在癌症预防中起重要作用（Fiuza等人，2004）。临床前研究表明，CAPE通过中和自由基发挥抗氧化作用。芳香环上的羟基可以通过捐赠电子或氢原子来清除自由基。鉴于氧化应激在癌症发展中的重要作用，可以合理推测其抗氧化特性是其抗癌效果的主要原因（Albertini等人，2022）。实验证明，羟基的甲基化会削弱多酚的抗癌效果（Fiuza等人，2004）。
CAPE表现出强烈的抗癌活性，能够降低骨肉瘤细胞的存活率、活性氧生成和迁移能力，表明其具有作为抗癌药物的潜力（Pagnan等人，2022）。它还能通过抑制LPS刺激的乳腺癌细胞的增殖、迁移、侵袭和血管生成来发挥抗肿瘤作用。其活性还与减少炎症介质和抑制糖酵解及脂质代谢相关蛋白有关（Wu等人，2023）。CAPE对乳腺癌、结肠癌和口腔癌细胞的细胞毒性与其抗增殖作用和促进癌细胞凋亡有关（Kuo等人，2015；LS等人，2016；Tang等人，2017；Watanabe & Sforcin，2018）。
除了抗癌作用外，CAPE还能通过调节肠道微生物群-胆汁酸-FXR通路（通过抑制细菌胆盐水解酶活性）来缓解肥胖相关的脂肪变性（Zhong等人，2023）。此外，CAPE对猪繁殖与呼吸综合征病毒具有显著的抗病毒潜力，尤其是在暴露前预防应用中（Cui等人，2024）。在多种眼部疾病模型（包括白内障、角膜疾病和视网膜炎症）中，也显示出良好的疗效（Akyol等人，2014a；Akyol等人，2014b）。CAPE还能通过靶向IgE依赖性和MRGPRX2/MrgprB2依赖性途径抑制肥大细胞脱颗粒反应，从而发挥抗过敏作用（Adhikari & Shim，2022）。该化合物还能通过缓解小鼠的认知缺陷和海马神经元损失来提供神经保护（Yang等人，2024），对抗甲基苯丙胺引起的神经毒性。CAPE还能保护肾脏免受多种药物和缺血/再灌注及衰老引起的氧化损伤（Akyol, Ugurcu, Altuntas等人，2014），并通过抑制黄嘌呤氧化酶活性和调节尿酸转运蛋白（如OAT3、GLUT9和URAT1）发挥降尿酸作用（Yong等人，2022），从而降低高尿酸血症小鼠的尿酸水平。此外，它还能通过减少炎症、调节基质降解和NF-κB及Nrf2/HO-1通路来延缓骨关节炎进展（Hoesel & Schmid，2013；Pérez等人，2023；Sun等人，2022）。值得注意的是，CAPE还能通过减少氧化应激、炎症和凋亡来保护肝脏免受镉损伤，并靶向miR-182-5p/TLR4轴（Hao等人，2021）。CAPE还能通过减少过氧化氢诱导的人中耳上皮细胞中的促炎细胞因子（TNF-α、COX-2）表达和活性氧物种积累来抑制炎症和氧化应激，效果与< />-乙酰半胱氨酸相似，表明其可用于治疗急性中耳炎（Song等人，2012）。在低浓度下，CAPE能通过增加成骨细胞培养物中的ALP活性、成骨标志物基因表达和基质矿化来促进体外的骨形成（Santos等人，2021）。此外，它还能通过减少氧化应激、炎症和凋亡来保护大鼠免受吲哚美辛引起的胃溃疡，并增强热休克蛋白70的表达（Neamatallah，2024）。
尽管CAPE具有多种药理活性，但由于其水溶性差（< 10 μg/mL；Chen等人，2018）以及在血浆中迅速水解为咖啡酸，导致清除速度快、半衰期短和体内生物活性低（Celli等人，2007a；Gao & Hu，2010），其临床应用受到限制。此外，它的生物利用度低、热敏感性高且易降解。
纳米医学可能为开发新的治疗方法提供新的范式，并有潜力彻底改变医学和生物技术工具及程序。纳米技术已成为制药行业的一个有前景领域，为药物递送系统（DDS）提供了创新解决方案。许多微载体和纳米载体已被报道可用于提高CAPE的生物利用度、控制药物释放和增强药效，例如纳米颗粒、聚合物胶束、脂质体、环糊精、微乳液和微胶囊。通过体外和体内研究，本综述旨在强调CAPE作为有前景的天然化合物在癌症治疗中的潜力，并突出其在提高溶解度、生物利用度和稳定性以及靶向癌细胞方面的有效性。
部分内容
综述方法
为了收集关于CAPE及其配方的抗癌特性的相关研究，采用了全面的搜索策略，查阅了PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar等多个电子数据库，以确保覆盖广泛的文献（图2）。搜索使用了MeSH（医学主题词）术语，如“Caffeic Acid Phenethyl Ester”、“CAPE”、“anticancer”、“anticarcinogenic”等。
天然和植物来源
CAPE首次在1987年的科学文献中被描述，并于1988年在哥伦比亚大学被合成（Grunberger等人，1988）。它最初被确定为一种对肿瘤细胞具有优先细胞毒性的活性物质（Olgierd等人，2021）。这种天然存在的分子主要存在于蜂胶中，蜂胶是一种由蜜蜂产生的树脂状物质，含有50%的树脂、30%的蜡、10%的精油、5%的花粉和5%的有机化合物，也存在于针叶树的树皮中。NF-κB通路和炎症反应
CAPE的抗癌作用主要机制似乎是抑制NF-kB，这是一种调节炎症、免疫反应和细胞存活相关基因表达的转录因子。NF-kB通路促进异常细胞存活和生长，尤其是在癌症背景下。通过抑制这种蛋白质复合物，CAPE可能减缓肿瘤生长并提高癌症治疗的效果（Márquez等人，2004；McEleny等人，2004；
药物递送系统（DDS）
CAPE具有抗癌潜力，但其药理潜力受到其水溶性差（< 10 μg/mL）的限制，这部分归因于其中的α, β-不饱和酯结构。酯键虽然稳定了分子结构，但也赋予了CAPE疏水性（Wang等人，2024）。此外，生物利用度低、热敏感性和易降解性限制了其临床应用。因此，将CAPE封装在创新的药物递送系统中是必要的
现有问题和未来展望
尽管基于CAPE的药物递送系统（DDS）在临床前研究中显示出良好效果，但仍存在一些阻碍临床转化的挑战。主要问题之一是缺乏标准化的配方方案，这限制了不同研究结果的可重复性和可比性。纳米颗粒大小、表面电荷、药物装载效率和释放动力学的差异可能会显著影响CAPE的生物行为和治疗指数
结论
大量的
体外和
体内研究阐明了CAPE的多种药理活性。它具有多种治疗用途，包括抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗炎、免疫调节、心脏保护和神经保护作用。
参与细胞死亡、细胞周期调节、血管生成和转移的基因是CAPE的具体作用靶点。然而，由于其水溶性低和生物利用度差，这些特性限制了其在临床中的应用
作者贡献声明
Javad Sharifi-Rad：撰写——综述与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、项目监督、方法学设计、研究实施、数据管理、概念构建。
Daniela Calina：撰写——综述与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、项目监督、方法学设计、研究实施、数据管理。
Maria Bergonzi：撰写——综述与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、项目监督、方法学设计、研究实施、数据管理
未引用参考文献
Gong等人，2024；Kudugunti等人，2011b；研究详情，无日期；Wang等人，2020b；Wang等人，2020a。
利益冲突声明
? 作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
