细胞生命依赖于蛋白质功能的动态和精确调控，这种调控是由多种翻译后修饰（PTMs）来实现的。PTMs极大地增加了蛋白质组的多样性和复杂性，使细胞能够通过复杂的信号网络和细胞过程快速而适当地响应各种生理信号和环境挑战（Conibear, 2020; Li et al., 2021; Tunyasuvunakool et al., 2021）。其中，泛素和类泛素蛋白（UBLs）的结合构成了主要的PTMs类别，几乎控制着细胞功能的各个方面。泛素结合（泛素化）是最广泛研究的PTMs之一，其主要作用是靶向蛋白质进行降解或调节信号转导通路（Popovic et al., 2014; Cruz Walma et al., 2022）。尽管UBLs（包括SUMO、NEDD8、ATG8、ATG12、ISG15、UFM1和URM1）在序列上具有有限的同源性，但它们在结构上与泛素相关（Komatsu et al., 2004; Hipp et al., 2005; Hochstrasser, 2009; Durfee et al., 2010; Radoshevich et al., 2010; Van der Veen et al., 2011; Martens and Fracchiolla, 2020; Vertegaal, 2022; Zhang et al., 2024）。这些修饰因子共同参与了从基因表达和蛋白质合成到自噬、DNA修复、细胞周期进展和免疫反应等一系列基本的细胞活动（Hu and Hochstrasser, 2016）。
UFMylation是指泛素折叠修饰因子1（UFM1）的共价附着，它已成为一种关键的调控修饰方式（Komatsu et al., 2004）。UFMylation途径通过一个独特的酶级联反应进行，涉及E1酶泛素样修饰因子激活酶5（UBA5）、E2酶UFM1结合酶1（UFC1）和E3酶UFM1特异性连接酶1（UFL1），并伴有辅助因子UFBP1和CDK5RAP3。UFMylation可以通过特定的去结合酶UFM1特异性蛋白酶1（UFSP1）和UFSP2动态逆转（Komatsu et al., 2004; Kang et al., 2007; Tatsumi et al., 2010;）。UFM1在目标蛋白质上的精确控制和去除允许动态调节。功能研究表明，UFMylation对于协调基本细胞过程至关重要，特别是在内质网（ER）中维持细胞蛋白质稳态方面，通过调节ER应激反应和核糖体相关蛋白质质量控制（RQC）（Lemaire et al., 2011; Zhu et al., 2019; Wang et al., 2020a; Scavone et al., 2023; Wang et al., 2023b）。UFMylation的功能还扩展到通过DNA损伤反应（DDR）维持基因组稳定性（Wang et al., 2019; Lee et al., 2021; Tian et al., 2024），以及调节复杂的免疫反应（Schuren et al., 2021; Snider et al., 2022; Tao et al., 2023; Jing et al., 2025）。这些关键功能是通过特异性调控关键蛋白质底物及其参与的信号通路来实现的，从而影响细胞的命运和反应。
鉴于UFMylation在维持细胞和组织稳态中的这些基本作用，其途径的失调显著促进了多种人类疾病的发病机制。这些疾病包括遗传性发育障碍（Watson et al., 2015）、代谢性疾病（Liu et al., 2014b）、炎症性疾病（Yiu et al., 2023; Jing et al., 2025）、各种类型的癌症（Zhou et al., 2021a）和神经系统综合征（Colin et al., 2016; Muona et al., 2016）。来自遗传学研究和动物模型的有力证据表明，UFMylation的异常与这些疾病的发病和进展有关，这突显了理解其分子机制以开发针对性疗法的重要性。
在这篇综述中，我们详细介绍了UFMylation系统。首先描述了参与UFM1结合和去结合的分子机制和酶级联反应。随后，我们批判性地分析了UFMylation的新出现的细胞功能，并探讨了其背后的分子机制。最后，我们深入研究了UFMylation失调与人类病理学之间的日益密切的联系，讨论了其在各种疾病中的具体病理生理作用，并强调了其作为治疗靶点的潜力。
