《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Association of Sleep Duration With Intracranial Atherosclerosis and Cerebral Small Vessel Disease: A Mediation by Metabolic Factors
编辑推荐：
本研究揭示了睡眠时长异常（过长或过短）是颅内动脉粥样硬化和脑小血管病（CSVD）的重要风险因素，其影响可部分由血压和空腹血糖等代谢指标介导。该发现提示，针对睡眠异常人群的代谢指标管理可能是预防相关脑血管病变的重要临床策略。
1 引言
睡眠约占人类生命时长的三分之一，是维持健康的关键生理过程。现有证据表明，睡眠时长异常（过长或过短）会增加卒中、心血管疾病、心绞痛和心脏病发作的风险。因此，睡眠可能在脑血管疾病（如脑小血管病和颅内动脉粥样硬化）的发病机制中扮演着重要角色。
从机制上看，睡眠能够调节下丘脑分泌素的分泌，而慢性睡眠碎片化可引发下丘脑分泌素丢失并加重动脉粥样硬化。近期研究表明，睡眠时长异常可能加剧颈动脉粥样硬化。其他研究也提示，睡眠时长≥9小时可能导致脑白质高信号体积增加。然而，现有文献大多未能系统评估颅内动脉粥样硬化和脑小血管病的完整影像学标志物及总体脑小血管病评分，睡眠在其中的具体作用及其潜在机制仍不明确。
在功能上，睡眠时长会影响血糖、血脂、血压等多种代谢因素。同时，这些代谢因素与颅内动脉粥样硬化和脑小血管病密切相关。因此，我们推测睡眠可能通过代谢因素影响这些颅内血管病变。
2 方法
2.1 研究对象
本研究数据来源于PRECISE（多血管评估与认知障碍及血管事件）前瞻性队列研究的基线横断面调查。该研究纳入了来自中国丽水市6个村庄和4个社区的3067名50-75岁老年参与者，通过整群抽样确保其人口学特征和病史与全国调查数据高度匹配，具有较好的群体代表性。研究排除了存在磁共振成像（MRI）或CT血管造影（CTA）禁忌症、因晚期癌症或其他严重疾病预期寿命≤4年、患有精神疾病、患有阻塞性睡眠呼吸暂停，或缺乏颅内/颅外动脉粥样硬化成像、脑小血管病成像及睡眠数据的参与者。最终，共有3038名符合条件的受试者被纳入分析。
2.2 伦理声明
本研究方案已通过丽水医院（IRB批准号：2016-42）和北京天坛医院（IRB批准号：KY2017-010-01）伦理委员会的审查。所有参与者在入组前均签署了知情同意书。
2.3 临床与生化指标评估
基线数据由经过培训的研究人员在丽水医院通过标准化问卷收集，内容包括人口统计学资料、合并用药、病史、行为量表（睡眠、吸烟、饮酒、身体质量指数2）。在面对面访谈中，也记录了先前确诊的阻塞性睡眠呼吸暂停病史。受试者禁食≥8小时后，于次日早晨采集静脉血样，测定空腹血糖（FPG）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等生物标志物。
2.4 睡眠时长测量
通过基线面对面访谈收集受试者过去一个月内自我报告的夜间睡眠时长。据此，参与者被分为三组：长睡眠（>9小时）、正常睡眠（7-9小时）和短睡眠（<7小时）。
2.5 颅内及颅外动脉粥样硬化测量
由经过培训的研究人员使用3.0T磁共振扫描仪评估颅内/颅外动脉粥样硬化斑块和狭窄。MRI序列包括斑块内出血成像、同步无对比剂血管造影、三维各向异性高分辨率黑血T1加权血管壁成像和三维时间飞跃法磁共振血管成像（3-D-TOF MRA）。影像数据由北京天坛医院影像研究中心的两名放射科医师进行判读，分歧由一名资深神经科医师裁决。动脉斑块存在和动脉狭窄（≥50%）的评分者间信度（Cohen κ）显示良好一致性。
动脉粥样硬化斑块定义为在3-D-TOF MRA或黑血MRI图像上观察到的偏心性管壁增厚，无论管腔是否狭窄。根据斑块和狭窄程度，采用半定量评分系统评估动脉粥样硬化状态。颅内或颅外动脉各节段的动脉粥样硬化评分分别相加，计算颅内或颅外动脉粥样硬化负荷，并分为0、1、2-3和≥4分四个等级。
2.6 脑小血管病测量
所有MRI扫描由经过培训的研究人员根据标准化方案进行分析。脑小血管病的MRI标志物根据神经影像学血管变化报告标准进行定义。脑白质高信号（WMH）在T2加权MRI上表现为白质区域亮度增高，其严重程度采用Fazekas量表评估。腔隙定义为直径在3-20毫米之间、呈脑脊液信号的圆形或卵圆形病灶。脑微出血（CMBs）在梯度回波或磁敏感加权图像上表现为直径2-10毫米的圆形低密度病灶。记录腔隙和脑微出血的总数。基底节区扩大的血管周围间隙（BG-EPVS）在T2加权图像上定义为小的（<3毫米）点状或线状高信号。基底节区的血管周围间隙（PVS）采用爱丁堡小组开发的半定量量表进行评估。每项脑小血管病影像标志物均由4名经过培训的评分者独立评估，并由一名资深神经科医师裁决分歧。各项标志物的评分者间信度（κ系数）均表明评分一致性良好。
总体脑小血管病评分采用0-4分的序数量表进行评估。同时，也根据近期验证的改良脑小血管病评分（0-6分）进行评估，该评分对不同的脑小血管病负担给予了更细致的赋分。
2.7 统计分析
连续变量以均数±标准差（SD）或中位数（四分位距，IQR）表示，分类变量以频数（百分比）表示。采用逻辑回归模型评估睡眠时长与动脉粥样硬化斑块、脑小血管病影像标志物存在与否的关联。采用有序逻辑回归评估睡眠时长与总体脑小血管病评分、动脉粥样硬化负荷、改良总体脑小血管病评分的关联。计算比值比（OR）或公共比值比（cOR）及其95%置信区间（CI）。所有模型均对性别、年龄、身体质量指数（BMI）、当前吸烟和当前饮酒进行了调整。
研究构建了简单中介模型，以分析代谢因素在睡眠时长与颅内动脉粥样硬化及脑小血管病关联中的作用。将睡眠时长与结局变量的总体关联分解为自然间接效应（中介效应）和自然直接效应两部分。计算代谢因素的中介比例。所有分析均使用SAS 9.4和R 4.2.2软件进行，双侧p<0.05视为有统计学意义。
3 结果
3.1 研究对象的基线特征
共纳入3038名参与者，平均年龄为61.2±6.7岁，女性占53.5%。长睡眠组的参与者年龄更大，舒张压（DBP）、收缩压（SBP）、空腹血糖（FPG）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平更高。
3.2 睡眠时长与颅内动脉粥样硬化及脑小血管病的关联
与正常睡眠时长相比，长睡眠时长与颅内动脉粥样硬化斑块风险升高相关（长睡眠 vs. 正常睡眠：OR=1.40，95% CI: 1.10–1.78），但与颅外动脉粥样硬化斑块无显著关联。同样，长睡眠时长与颅内动脉粥样硬化负荷增加相关（cOR=1.38，95% CI: 1.09–1.75）。短睡眠时长与颅内或颅外动脉粥样硬化斑块及负荷均无显著关联。这些关联的森林图直观地展示了不同睡眠时长的风险对比。
此外，长睡眠时长与基底节区扩大的血管周围间隙（BG-EPVS）风险增加相关（OR=1.45，95% CI: 1.07–1.97）。短睡眠时长则与腔隙风险升高相关（OR=1.67，95% CI: 1.06–2.63）。然而，睡眠时长与脑白质高信号、脑微出血、总体脑小血管病评分或改良总体脑小血管病评分无显著关联。相关结果的森林图清晰地呈现了各脑小血管病影像标志物与睡眠时长的关系。
3.3 代谢因素对睡眠时长与颅内动脉粥样硬化及脑小血管病影像标志物关联的中介效应
分析发现，睡眠时长与收缩压、舒张压、高密度脂蛋白胆固醇和脂蛋白(a)相关。同时，收缩压、舒张压、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和空腹血糖与颅内动脉粥样硬化相关；收缩压和舒张压与基底节区扩大的血管周围间隙及腔隙相关。
中介分析显示，收缩压、舒张压和空腹血糖分别中介了长睡眠时长与颅内动脉粥样硬化斑块关联的29.0%、18.7%和9.8%。对于颅内动脉粥样硬化负荷，这三者的中介比例分别为29.1%、16.1%和11.2%。综合中介分析进一步表明，这些代谢因素共同中介了长睡眠时长对动脉粥样硬化斑块影响的35.4%，以及对斑块负荷影响的34.0%。路径图清晰地展示了代谢因素在“睡眠时长→颅内动脉粥样硬化”关系中的中介路径。
此外，收缩压和舒张压分别部分中介了长睡眠时长与基底节区扩大的血管周围间隙关联的16.1%和19.2%。然而，代谢因素对短睡眠时长与腔隙关联的中介效应不显著。另一张路径图则展示了血压在“睡眠时长→基底节区扩大的血管周围间隙”关系中的中介作用。
4 讨论
这项基于人群的研究表明，长睡眠时长与颅内动脉粥样硬化和基底节区扩大的血管周围间隙相关，而短睡眠时长则与腔隙相关。进一步的中介分析揭示，舒张压、收缩压和空腹血糖部分介导了长睡眠时长对颅内动脉粥样硬化的影响，收缩压和舒张压部分介导了长睡眠时长对基底节区扩大的血管周围间隙的影响。
睡眠时长已被证实与动脉粥样硬化有关。然而，本研究发现长睡眠时长与颅内动脉粥样硬化相关，但与颅外动脉粥样硬化无关；短睡眠时长则与颅内或颅外动脉粥样硬化均无关联。这种不一致性可能源于睡眠定义的不同，或颈动脉与颅内动脉不同的血管血流动力学因素，导致动脉粥样硬化在不同部位的发病机制存在差异。
目前，越来越多的研究关注睡眠时长与脑小血管病发病率的联系，但尚未达成明确结论。本研究发现睡眠时长与脑白质高信号无关，但长睡眠时长与基底节区扩大的血管周围间隙相关，短睡眠时长与腔隙相关，这表明睡眠时长异常可能是脑小血管病的风险因素。
现有证据表明，代谢因素与动脉粥样硬化和脑小血管病密切相关，睡眠与代谢也相互影响，这支持了代谢因素可能介导睡眠与脑小血管病及颅内动脉粥样硬化关联的假设。本研究发现，长睡眠时长与颅内动脉粥样硬化和脑小血管病影像标志物相关，因此有理由推测代谢因素可能参与其中。研究表明，睡眠时长异常与血压升高相关，而高血压本身会改变动脉蛋白质谱，加速动脉粥样硬化发展，并可能诱发脑小血管病变。本研究也指出血压是介导长睡眠时长对颅内动脉粥样硬化和基底节区扩大的血管周围间隙影响的因素之一。同样，睡眠时长异常与2型糖尿病正相关，高血糖条件可加速动脉粥样硬化形成，糖尿病状态与腔隙相关。本研究结果也确认空腹血糖是介导睡眠对颅内动脉粥样硬化斑块和负荷影响的因素之一。然而，尽管本研究发现长睡眠时长与高密度脂蛋白胆固醇和脂蛋白(a)相关，但后两者与颅内动脉粥样硬化和脑小血管病无关联。综上所述，这些发现初步表明，睡眠可能通过血压和血糖影响颅内动脉粥样硬化，并通过血压影响基底节区扩大的血管周围间隙。未来需要大规模纵向研究和实验来验证这一机制。
本研究通过先进的影像技术对颅内/颅外动脉粥样硬化斑块和脑小血管病进行了全面评估，提示睡眠时长与颅内动脉粥样硬化和脑小血管病相关，突出了睡眠时长作为颅内动脉粥样硬化和脑小血管病关键风险因素的重要性。这些发现表明，对于睡眠质量不佳的患者，密切关注其代谢状态可能有助于颅内动脉粥样硬化和脑小血管病的管理。
本研究也存在一些局限性。首先，睡眠时长通过自我报告问卷评估，未使用多导睡眠图进行测量。其次，数据仅测量了睡眠时长，未记录参与者的睡眠质量和睡眠时型。最后，研究对象仅为中国老年人群，在将结果外推至其他人群之前，需要进行更大规模的研究。
本研究证明，长睡眠时长可能导致颅内动脉粥样硬化和基底节区扩大的血管周围间隙，而短睡眠时长可能诱发腔隙，这些影响可部分由收缩压、舒张压和空腹血糖介导。这些发现强调，对于老年人，特别是睡眠质量不佳者，关注其代谢状态可能有益于预防颅内动脉粥样硬化和脑小血管病。
