《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Plasma GFAP and NLRP3 Associate with Cognitive Impairment After Recent Small Subcortical Infarct via Periventricular White Matter Hyperintensity
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本文探讨了近期皮质下小梗死（RSSI）后血浆炎症蛋白GFAP与NLRP3升高与认知功能下降的关联，并首次揭示了脑室周围白质高信号（PWMH）在这一关系中起着关键的介导作用。研究为理解小血管病（SVD）相关认知障碍的炎症机制提供了新证据，提示GFAP与NLRP3或可作为识别早期认知衰退风险的新型生物标志物。
引言
认知障碍是一种复杂的多因素疾病，其中血管性认知障碍（VCI）常与脑小血管病（SVD）相关。近期皮质下小梗死（RSSI）是SVD的一种亚型，虽然单个梗死灶可能很小，但累积损伤可导致显著的神经功能缺损和认知障碍。脑卒中后脑损伤会引发局部和全身性的免疫炎症反应。在候选的炎症标志物中，胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体备受关注。GFAP是星形胶质细胞的中间丝蛋白，其水平升高与更严重的症状和更差的预后相关。NLRP3炎症小体主要在星形胶质细胞和小胶质细胞中表达，可促进促炎细胞因子（如IL-1β、IL-18）的成熟和释放。本研究旨在探讨RSSI患者早期这些炎症相关蛋白（GFAP和NLRP3）的变化，分析其与认知能力下降的关系，并评估SVD神经影像标志物在这种关系中的潜在介导作用。
方法
本研究为一项单中心回顾性研究（2020年4月至2024年8月），纳入了经磁共振成像（MRI）确诊的RSSI患者和健康对照者。使用酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测血浆GFAP和NLRP3水平。评估了小血管病的MRI标志物，包括白质高信号（WMH）、腔隙、血管周围间隙和微出血。在卒中后3个月使用蒙特利尔认知评估（MoCA）评估认知功能，并使用改良Rankin量表（mRS）评估功能结局。采用相关分析、回归分析和中介分析来探讨变量间的关联。
结果
研究共纳入108名RSSI患者和47名健康对照者（平均年龄57.9±10.5岁；64.1%为男性）。与健康对照者相比，RSSI患者的血浆GFAP和NLRP3水平显著升高（p<0.05）。这两种蛋白均与MoCA总分和多个认知子领域得分呈负相关，但与3个月时的mRS评分无关。GFAP和NLRP3均与脑室周围白质高信号（PWMH）呈正相关。中介分析表明，PWMH可以解释血浆蛋白水平与认知障碍之间关联的23.88%至28.10%。
相关性分析显示，GFAP浓度与总MoCA评分（β=?3.166， p=0.012）以及视空间/执行能力、命名、语言、抽象等多个认知领域得分呈显著负相关。NLRP3水平也与MoCA总分（β=?2.928， p=0.034）和命名能力（β=?0.522， p=0.032）呈显著负相关。
进一步分析表明，GFAP和NLRP3浓度与PWMH以及半卵圆中心血管周围间隙（PVS-CSO）的严重程度显著相关。
具体而言，对于GFAP，其对整体认知功能存在显著的总效应（总效应=?3.16， p=0.008），间接效应（平均因果中介效应，ACME=?0.775， p=0.006）占总关联的23.88%（p=0.010）。PWMH介导了NLRP3对MoCA总分影响的28.10%（ACME=?0.749， p=0.012）。在认知领域特异性结果中，PWMH也显著介导了GFAP和NLRP3对语言和命名能力的影响。
讨论
本研究发现，与健康对照者相比，RSSI患者血浆中炎症蛋白GFAP和NLRP3水平升高。此外，这两种蛋白的较高浓度与MoCA评估的整体和特定领域认知表现呈负相关。值得注意的是，PWMH成为这些炎症蛋白与认知障碍之间关联的潜在中介。这些发现共同表明，与神经炎症相关的星形胶质细胞和炎症小体激活可能通过影响白质完整性而导致认知功能障碍。然而，并未发现GFAP或NLRP3水平与90天功能预后存在独立关联。
GFAP作为星形胶质细胞中间丝蛋白，在神经元保护、血脑屏障（BBB）维持和反应性胶质增生中起关键作用。NLRP3炎症小体调节白细胞介素-1β和白细胞介素-18等促炎细胞因子的成熟和释放。本研究扩展了先前的工作，表明外周血GFAP和NLRP3不仅在RSSI后升高，而且与认知缺陷相关。我们假设炎症蛋白可能通过加剧白质病变来影响认知功能。
我们的中介分析表明，PWMH解释了炎症生物标志物与认知之间关系中相当一部分。这支持了白质损伤可能是连接神经炎症和认知能力下降的中间途径的可能性。值得注意的是，这种中介效应是PWMH特有的，深层白质高信号（DWMH）未观察到显著的中介作用。这种区别可能反映了不同的病因：DWMH更经典地与慢性缺血和缺氧相关，而PWMH可能对代谢和炎症损伤更敏感。针对功能结局，炎症生物标志物与短期功能指标之间缺乏显著关联需要谨慎解读。这可能与本队列患者主要为轻型卒中、功能结局良好且变异性有限导致的“天花板效应”有关。
迄今为止，已有许多疗法被提出用于减轻卒中后神经炎症。例如，依达拉奉、米诺环素和糖皮质激素的临床试验已证明其抗炎特性。最近，一种GFAP单克隆抗体（mAb）被证明可以调节NLRP3/Caspase-1/GSDMD轴并抑制神经胶质反应性，从而抑制炎症并赋予神经保护作用。然而，这一发现是在青光眼模型中报告的，其在改善人类白质损伤和卒中后认知能力下降方面的潜力仍有待评估。
结论
总之，本研究提供了新的证据，表明神经炎症蛋白GFAP和NLRP3与RSSI后的认知障碍相关，其效应由PWMH介导。这些发现强调了炎症和PWMH病变对小血管病患者认知能力下降的影响，并表明针对星形胶质细胞和炎症小体激活的干预措施可能为保护受影响个体的认知功能提供有希望的途径。
