《Allergy》：Integrated Clinical Trial and Molecular Profiling Reveals Immune Drivers of Chronic Hand Eczema
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这篇研究整合了临床试验与多组学分析，系统描绘了慢性手部湿疹（Chronic Hand Eczema, CHE）复杂的免疫图谱。研究发现，无论患者病因或临床表现如何，其皮肤和血清均表现出混合型（Type 1, 2, 3）免疫特征，与特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）和银屑病（Psoriasis）存在显著转录组与蛋白质组重叠。一项为期16周的2b期随机双盲安慰剂对照试验表明，阻断IL-4Rα（使用度普利尤单抗/Dupilumab）可显著改善中重度CHE患者的临床症状与生活质量，并有效恢复皮肤屏障及免疫稳态相关的分子程序，为这一负担沉重的疾病提供了独立于AD背景的有效治疗新视角。
慢性手部湿疹（CHE）是一种持久且极具痛苦性的慢性炎症性皮肤疾病，对手部功能和生活质量造成严重负面影响。其病因复杂，临床表现多样，包括特应性皮炎（AD）、接触性皮炎和银屑病等多种特征的重叠，使得诊断与治疗极具挑战性。为了深入探究CHE的分子本质并评估潜在疗法，研究团队开展了一项综合性研究。
研究设计与患者队列
本研究首先对94名中重度CHE患者（平均病程8.72年）进行了基线评估。患者队列呈现高度异质性：68.1%有AD病史，27.7%确诊过敏性接触性皮炎，46.8%报告有刺激性因素。临床表现上，裂纹（68.1%）、角化过度（63.8%）、指尖皮炎（45.7%）和丘疱疹（40.4%）最为常见。所有患者的生活质量（DLQI评分平均12.5）和工作能力均受到严重损害。
研究核心是一项为期16周的2b期、随机、多中心、双盲、安慰剂对照临床试验，旨在比较度普利尤单抗（Dupilumab）与安慰剂的疗效。患者随机分组，治疗组接受IL-4Rα阻断治疗。
度普利尤单抗的显著临床疗效
临床试验结果显示，度普利尤单抗治疗取得了显著成功。治疗16周后，度普利尤单抗组患者的改良总皮损症状评分（mTLSS）平均改善了59.8%，而安慰剂组仅改善15.2%（p< 0.001）。重要的是，无论患者是否有AD病史，或血清总IgE水平高低，其临床改善程度均相似，表明疗效独立于特应性背景。在生活质量方面，度普利尤单抗显著改善了皮肤病生活质量指数（DLQI），78.3%的治疗组患者获得了有临床意义的改善（≥4分）。瘙痒、疼痛和睡眠损失的视觉模拟量表（VAS）评分也得到大幅降低。安全性方面，治疗组与安慰剂组相似，最常见的不良事件为眼部事件（度普利尤单抗组23.4%）和感染，但均为轻度至中度。
CHE的混合免疫与分子特征
为了从分子层面理解CHE，研究对患者皮肤进行了转录组学（RNA测序）和蛋白质组学分析。与健康对照组相比，CHE患者皮肤存在大量差异表达基因（DEGs），涉及角质形成细胞分化、白细胞介导的免疫、细胞因子信号传导等通路。
关键发现是，CHE表现出一种混合的免疫特征，同时涉及Type 1、Type 2和Type 3免疫反应：
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Type 2特征：高表达 IL4R、IL13、CCL17、CCL18、CCL22等典型AD相关基因。
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Type 3特征：高表达 IL17A、IL17F、IL22、IL36A、IL36G等典型银屑病相关基因。
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Type 1特征：同时检测到 CXCL9、CXCL10、CXCL11、GZMB等基因上调。
基因集富集分析（GSEA）进一步证实了白细胞介导免疫、细胞因子信号和角质形成细胞分化通路的显著激活。蛋白质组学分析也发现，与皮肤屏障和稳态相关的蛋白（如HRNR、SERPINB13）表达异常。
进一步的跨疾病比较揭示，CHE的转录组特征与AD和银屑病（包括常规型银屑病和掌跖银屑病）存在大量重叠（共享DEGs比例达34%至52%）。血清蛋白分析（使用高灵敏度NULISAseq技术）也证实了这种混合特征，CHE患者血清中同时存在Type 2（如IL13）、Type 3（如IL17C、IL36A）和Type 1（如TNFSF14）相关蛋白的升高。
度普利尤单抗恢复分子稳态
治疗后，对患者皮肤的分子分析显示，度普利尤单抗有效逆转了疾病相关的异常分子程序。与基线相比，治疗16周后出现了491个显著DEGs，其中大部分为下调基因。
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免疫反应正常化：Type 2（CCL17, CCL18, IL4I1）、Type 3（IL17A, IL22, IL36A, IL36G）和Type 1（CXCL10, CXCL11）相关炎症基因的表达显著降低。
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皮肤屏障修复：与组织重塑和过度增殖相关的基因，如应激角蛋白（KRT6A, KRT16）、小脯氨酸丰富蛋白（SPRR2A, SPRR2F）、基质金属蛋白酶（MMP12）和丝氨酸蛋白酶抑制剂（SERPINB4）的表达也显著下调。
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通路恢复：GSEA显示，基线时被激活的角质形成细胞分化和细胞因子介导的信号通路在治疗后显著下调。
血清蛋白分析也观察到一致性变化，度普利尤单抗治疗后，包括IL4R、IL5、CCL17、IL17A/F、IL36A在内的多种炎症蛋白水平显著下降。而安慰剂组未观察到显著的分子水平变化。
结论与意义
本研究通过整合临床与多维分子数据，首次全面揭示了慢性手部湿疹是一种具有混合免疫特征（Type 1/2/3）的疾病，其分子图谱与AD和银屑病存在显著共性，并伴有严重的皮肤屏障功能障碍。更重要的是，研究证明靶向IL-4Rα的度普利尤单抗疗法，能够为未经选择的、具有不同病因和临床表现的中重度CHE患者带来显著的临床改善和生活质量提升，并能在分子水平上有效恢复皮肤屏障和免疫稳态。这表明IL-4Rα信号通路在CHE的病理过程中扮演了关键的调节角色，为这类高度异质且治疗棘手的疾病提供了一个独立于特应性背景的、有效的治疗新策略。未来的研究需要关注长期疗效，并探索其他靶向免疫通路的治疗可能性。
