《British Journal of Haematology》：Efficacy of immune checkpoint inhibitors in paediatric, adolescent and young adults with primary refractory or relapsed classical Hodgkin lymphoma: A national multicentre real-world study
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本项全国多中心真实世界研究证实，免疫检查点抑制剂（CPI）如纳武利尤单抗（nivolumab）在儿童、青少年及年轻成人（CAYA）复发/难治性（R/R）经典霍奇金淋巴瘤（cHL）患者中疗效显著且耐受性良好。研究显示，患者总体代谢缓解率（mORR）高达93%，3年总生存率（OS）达95%。即使在既往接受过重度治疗（包括自体/异体造血干细胞移植）的患者中，CPI仍表现出强大活性，支持其作为R/R cHL的有效治疗选择。
引言
经典霍奇金淋巴瘤（cHL）是儿童、青少年及年轻成人（CAYA）中最常见的淋巴瘤。尽管一线治疗取得了巨大成功，仍有约15%的患者会经历原发难治或复发（R/R）疾病。高剂量化疗联合自体造血干细胞移植（aHSCT）是标准挽救方案，但长期毒性显著，且治疗效果仍有待提高。近年来，靶向药物如抗CD30抗体药物偶联物维布妥昔单抗（BV）和免疫检查点抑制剂（CPI）的出现，为R/R cHL的治疗带来了新希望。其中，CPI如纳武利尤单抗（nivolumab）和帕博利珠单抗（pembrolizumab）通过阻断程序性死亡受体-1（PD-1）通路，已在成人研究中显示出高缓解率和良好的安全性。然而，关于CPI在CAYA人群，特别是那些在临床试验之外、接受过多种预处理的重度难治患者中的真实世界疗效数据仍然有限。本研究旨在评估CPI在法国CAYA的R/R cHL患者中的真实世界疗效与安全性。
方法
本研究是一项全国性、多中心、回顾性研究，纳入2015年8月至2023年5月期间、在临床试验之外接受至少一剂CPI（纳武利尤单抗或帕博利珠单抗）治疗的18岁以下R/R cHL患者。共从11个中心纳入27名患者。收集的数据包括人口统计学特征、疾病特征、既往治疗史、CPI治疗方案及反应、生存结局和不良事件（AE）。主要终点是根据2014年卢加诺分类评估的对CPI的最佳代谢反应，包括完全代谢缓解（CMR）、部分代谢缓解（PMR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。次要终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。使用Kaplan-Meier法进行生存分析。
结果
患者特征
纳入的27名患者中，63%为男性。诊断时的中位年龄为14岁，开始CPI治疗时的中位年龄为16.1岁。大多数患者（70%）在开始CPI时处于疾病晚期（III/IV期）。患者既往治疗负担重：44%的患者曾接受过BV治疗，26%接受过自体造血干细胞移植（aHSCT），7%接受过异体造血干细胞移植（allo-SCT）。中位既往治疗线数为2，37%的患者曾接受过≥3线治疗。在开始CPI时，52%的患者处于原发难治状态，22%为首次复发，26%为二次难治。
CPI治疗与巩固策略
纳武利尤单抗是最常用的CPI（89%的患者）。67%的患者（18/27）接受了CPI与BV的联合治疗。CPI治疗的中位持续时间为3.1个月。在获得代谢缓解（PMR或CMR）后，59%的患者（16/27）按计划停用CPI并接受了巩固治疗，包括aHSCT（44%）、放疗（RTE，7%）和allo-SCT（7%）。
疗效与生存
整个队列的代谢总体缓解率（mORR）为93%，其中63%的患者达到CMR，30%达到PMR。在可进行早期评估的24名患者中，早期缓解率达到83%。经过中位30个月的随访，3年PFS为48%（95% CI, 30-79），3年OS为95%（95% CI, 86-100）。获得CMR的患者PFS显著优于仅获得PMR的患者（3年PFS：63% vs. 29%, p=0.017）。
原发难治性患者的CPI治疗
在14名因原发难治性疾病而开始CPI治疗的患者中，mORR为86%，CMR率为64%。其中8名缓解患者接受了巩固治疗（aHSCT或allo-SCT），并在中位33个月的随访中均保持完全缓解。该亚组的3年PFS为53%，OS为100%。
复发患者的CPI治疗
在13名因复发（包括首次复发和二次难治）而接受CPI治疗的患者中，mORR达到惊人的100%。8名患者接受了巩固治疗（aHSCT或RTE），并在中位51个月的随访中均保持完全缓解。
不良事件
共有8名患者（30%）报告了10起不良事件，其中4起为≥3级。最常见的AE是甲状腺炎（5例）。免疫相关不良事件（irAE）如胃炎、十二指肠炎和肝炎导致3名患者停药。分析发现，发生AE的患者接受CPI治疗的中位时间（10个月）显著长于未发生AE的患者（2.5个月），提示AE的发生可能与更长的治疗持续时间相关。
讨论
本研究结果与关键的CheckMate 744 II期临床试验一致，进一步证实了CPI在R/R CAYA cHL患者中的高活性。本研究发现3年PFS（48%）低于CheckMate 744试验报告的水平（91%-95%），这可能与本研究中26%的患者使用了CPI单药治疗（而非联合治疗），以及患者群体既往治疗负担更重（包括包含aHSCT和allo-SCT后复发的患者）有关。尽管如此，在这类通常被排除在临床试验外的、治疗选择有限的危重患者中，CPI仍显示出挽救生命的潜力。特别值得注意的是，在原发难治患者亚组中，早期使用CPI与100%的OS和良好的疾病控制相关，提示了早期干预的潜在益处。本研究的局限性在于其回顾性设计、数据不完整以及PET/CT评估未进行中心审查。
CPI在cHL中的卓越疗效归因于该疾病独特的生物学特性。PD-1及其配体（PD-L1/PD-L2）轴的异常表达是cHL中关键的免疫逃逸机制，为CPI提供了明确的作用靶点。近年来，SWOG S1826 III期试验在≥12岁的新诊断晚期cHL患者中证明了纳武利尤单抗联合化疗优于BV联合化疗，为将CPI整合到cHL的前线治疗乃至R/R治疗策略中提供了有力支持。然而，对于aHSCT后复发的患者，CPI是否能够替代allo-SCT仍需进一步研究。CPI的一个可能作用是延缓allo-SCT的实施，为诸如嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等新型疗法的出现争取时间。
结论
这项法国全国性真实世界研究证实，CPI在CAYA的R/R cHL患者中具有高度有效性和良好的耐受性。即使在既往接受过包括干细胞移植在内的多重治疗的患者中，CPI也显示出强大的抗肿瘤活性。在原发难治患者中早期使用CPI与优异的长期结局相关。这些发现支持在R/R cHL的治疗策略中更早地整合CPI，其良好的疗效和耐受性可能有助于减轻R/R患者的总体治疗负担。
