Iptacopan在健康志愿者中的首次人体1期研究：评估口服补体旁路通路因子B抑制剂的安全性、药代动力学及药效学

《British Journal of Pharmacology》：Randomised, phase 1 evaluation of the safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of iptacopan in healthy volunteers

这项综述系统地介绍了口服、首创、高选择性因子B抑制剂Iptacopan在健康志愿者中的首次人体1期研究结果。研究评估了其单次递增剂量（SAD）和多次递增剂量（MAD）的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效学（PD），并考察了食物和日本种族背景的影响。结果表明，Iptacopan具有良好的安全性和耐受性，表现出靶向介导的药物处置（TMDD）行为，能快速、持久且剂量依赖性地抑制补体旁路通路（AP）活性。该研究建立的半机制群体PK/PD模型为Iptacopan的加速临床开发提供了关键剂量选择依据，支持其在阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、C3肾小球病（C3G）等AP过度激活相关疾病中的治疗潜力。

　　

引言

补体系统是固有免疫的重要组成部分，作为抵御病原体入侵的第一道防线，能够识别并标记外来或改变的自身细胞表面分子，招募并激活吞噬细胞，并可直接诱导细胞裂解。其激活可通过经典途径、凝集素途径或旁路途径（AP）进行。与经典和凝集素途径由免疫复合物或凝集素触发不同，AP通过“涓滴”过程在低水平持续激活，并形成一个放大循环。这一循环需要高水平的调节，极易发生过度激活，这通常由遗传突变（导致转化酶功能增强或补体调节蛋白功能丧失）或稳定AP C3转化酶的自身抗体驱动。AP的过度激活是多种疾病的基础，包括阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、IgA肾病（IgAN）、C3肾小球病（C3G）和非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）。因此，抑制AP成为治疗AP过度激活相关疾病的一个有吸引力的靶点。

Iptacopan是一种口服、首创、高效、特异性因子B（FB）抑制剂，可抑制AP，同时保留凝集素和经典途径的直接信号传导。它通过抑制FB阻止AP C3转化酶的活性，从而阻止C3的裂解、新C3b的生成、放大循环的激活以及后续C5转化酶的形成。Iptacopan已获美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗PNH和C3G，并获FDA加速批准用于治疗IgAN。本研究描述的1期首次人体研究旨在评估Iptacopan在健康个体中的药代动力学（PK）、药效学（PD）、安全性和耐受性，并探讨食物或日本种族背景对其PK/PD的影响。这些1期首次人体研究的PK/PD数据被用于构建半机制的群体PK/PD模型，以理解药物-靶点相互作用，并为2期临床试验的剂量选择提供依据。

方法

本研究分析了两项在健康志愿者中进行的1期研究数据。研究1是一项随机、受试者盲法、安慰剂对照、单次递增剂量（SAD）、多次递增剂量（MAD）及食物影响（FE）研究。研究2是一项在日本健康男性中进行的随机、受试者盲法、安慰剂对照、SAD研究。研究1包含SAD组（5-400 mg）、MAD组（25-200 mg，每日两次）和FE组（100 mg，单次给药，考察空腹与高脂餐后影响）。研究2的日本队列接受单次口服Iptacopan（25、100和400 mg）或安慰剂。

研究主要目的是评估单次和多次口服Iptacopan在健康志愿者中的安全性和耐受性。次要目的是描述其PK特征，并确定食物或日本种族背景对单次口服后PK的影响。探索性目的是评估Iptacopan对补体通路成分的影响，并确定日本种族背景对PD的影响。

PK评估包括测量血浆（和FE队列的尿液）中Iptacopan浓度，计算关键参数如最大血浆浓度（C_max）、达峰时间（T_max）、从零到无穷的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC_inf）、终末消除半衰期（T_1/2）、表观分布容积（Vz/F）和表观血浆清除率（CL/F）等。PD评估采用已验证的免疫分析法检测以下可溶性生物标志物：血清Wieslab?测定（测量AP活性）、血浆Bb片段（反映体内FB裂解）和血浆可溶性C5b-9（sC5b-9，反映补体末端通路活性）。此外，还使用血清50%溶血补体（CH50）测定评估Iptacopan对经典补体途径活性的影响。PK/PD数据被用于构建结合模型（描述Iptacopan与血浆中FB的结合）和纵向混合效应模型（描述各生物标志物的暴露-反应关系，采用直接效应Sigmoid E_max模型）。

结果

参与者

研究1共有100名健康志愿者（SAD组56人，MAD组32人，FE组12人），研究2共有30名健康志愿者。所有受试者大多数为男性（研究1 >91%，研究2 100%），种族方面，研究1多为白人（SAD组95%，MAD和FE组100%），研究2均为日本人。

药代动力学

Iptacopan在给药后吸收迅速，SAD和MAD队列的T_max中位数在1.00至2.25小时之间。其暴露量呈低于剂量比例的增加（即亚剂量比例性），尽管在高剂量时这种趋势不那么明显。例如，单次剂量从5 mg增至400 mg，平均C_max增加了10.9倍（466至5070 ng ml^-1），平均AUC_inf增加了11.5倍（5300至61,200 h·ng ml^-1）。个体间PK变异性为低至中度。多次给药后（25-200 mg BID），约5-7天达到稳态，稳态下的T_1/2为18.4至25.0小时，且观察到轻微的蓄积（蓄积比1.35-1.61）。

日本健康志愿者与非日本志愿者的PK结果相似。食物效应研究显示，高脂餐对Iptacopan的暴露量（AUC）影响极小（fed/fasted比值：AUC_last0.90，AUC_inf0.89），对C_max无影响（fed/fasted 0.97），表明食物对Iptacopan的PK无临床相关影响。

重要的是，Iptacopan表现出靶向介导的药物处置（TMDD）行为，这在小分子药物中较为罕见。这种亚剂量比例性可能是由于Iptacopan与血浆中丰富的FB发生高亲和力、特异性、可饱和的结合。在低剂量时，大部分药物与FB结合，只有小部分游离药物可用于肝脏摄取和清除；随着剂量增加，FB逐渐饱和，游离分数增加，总暴露量趋于剂量比例性。建立的结合模型成功描述了5-400 mg剂量范围内的SAD和MAD数据，支持了TMDD的假设。

药效学

Iptacopan给药导致补体AP活性的剂量依赖性抑制。

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  血清Wieslab测定：所有剂量组（5 mg组除外）均在给药后2小时内观察到AP活性的快速且显著（>80%）抑制。抑制的持续时间和程度呈剂量依赖性。在MAD研究中，所有剂量均能持续抑制AP活性（>60%），其中200 mg BID剂量组在末次给药后24小时仍保持约67%的抑制。该队列的标准差较低，表明受试者间的AP抑制更一致。
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  血浆Bb：给药后血浆Bb水平缓慢下降，在给药后12小时达到最低点。最大降幅（从基线下降25%至近40%）呈剂量依赖性。在SAD队列中，除高剂量组（100-400 mg）外，Bb水平通常在48小时后恢复至基线。在MAD队列中，最大降幅出现在首次给药后12-24小时，高剂量组（100和200 mg）的抑制更为持久。
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  血浆sC5b-9：在SAD和MAD队列中，相对于安慰剂组，观察到sC5b-9水平下降的趋势，最大降幅在20%-30%之间。但其变化幅度较小，且在不同治疗组间变异性较大，未显示出清晰的剂量依赖性。
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  经典补体途径活性（CH50测定）：在两个高剂量MAD队列（200和400 mg）中评估，未观察到Iptacopan或安慰剂对经典补体途径活性有一致性的显著影响。

剂量选择/建模

采用直接效应Sigmoid E_max模型描述了血清Wieslab测定、血浆Bb和血浆sC5b-9的暴露-反应关系。模型提供了各生物标志物在高剂量下预期能达到的最大抑制（E_max）以及达到90%效应所需的Iptacopan浓度（EC₉₀）。估算的E_max（90% CI）分别为：血清Wieslab测定93%（91， 95），血浆Bb 35%（32， 39），血浆sC5b-9 20%（16， 25）。估算的EC₉₀（90% CI）分别为：血清Wieslab测定 736.73 ng ml^-1（673.89， 823.06），血浆Bb 421.17 ng ml^-1（320.28， 516.55），血浆sC5b-9 133.28 ng ml^-1（94.05， 317.93）。

模拟结果显示，为了使最大比例的患者达到所有三种生物标志物的EC₉₀目标，200 mg BID的给药方案被选中。具体而言，在稳态下，预计分别有88%、99%和100%的个体其谷浓度（C_trough）能超过血清Wieslab测定、血浆Bb和血浆sC5b-9的EC₉₀值。

安全性

在所有剂量组中，Iptacopan在健康志愿者中均表现出良好的耐受性。

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  SAD队列：14.3%的志愿者报告了至少一次不良事件（AE），Iptacopan治疗组与安慰剂组的总AE发生率相同。大多数AE为轻度，仅有两例中度AE（头痛和蛋白尿），无严重不良事件（SAE）或导致停药的不良事件。
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  MAD队列：共报告38例AE，其中37例为轻度。仅4例AE（涉及3名志愿者）被认为与Iptacopan治疗相关（包括口干、头晕等）。无SAE或导致停药的不良事件。
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  日本队列：10%的志愿者（3人）报告了4例AE，均为轻度。其中3例（血尿、鼻咽炎、室上性早搏）被认为可能与Iptacopan相关。无SAE或导致停药的不良事件。

讨论

这些1期首次人体研究表明，Iptacopan在健康志愿者中耐受性良好，吸收迅速，多次给药后半衰期为18.4至25.0小时，PK变异性低至中度。日本与非日本志愿者的PK/PD结果相似。食物对PK无临床相关影响，因此Iptacopan可与食物同服或单独服用。

Iptacopan暴露量呈现亚剂量比例性关系，这归因于其与血浆中丰富FB的高亲和力、可饱和结合，即TMDD行为。低剂量时，大部分药物被FB结合，只有游离部分可被肝脏摄取；随着剂量增加，FB饱和，游离分数增加，总暴露趋于剂量比例性。结合模型成功再现了这一行为，并提供了模拟漏服、剂量中断和靶水平调整的工具。重要的是，在100-200 mg BID的剂量下，Iptacopan暴露接近剂量比例性，血浆浓度接近完全靶点占据。由于AP在PNH、C3G等疾病状态下持续或过度激活，200 mg BID剂量提供的近乎完全的靶点占据具有重要意义。

PD数据显示，Iptacopan能快速、持久且剂量依赖性地抑制AP活性（通过血清Wieslab测定评估），而对经典途径活性（通过CH50测定评估）没有损害，这验证了其作为特异性AP抑制剂的机制。基于PK/PD模型，200 mg BID的剂量被选择用于后续研究，以确保最大比例的患者能达到所有三种关键生物标志物（Wieslab、Bb、sC5b-9）的EC₉₀暴露目标。

综上所述，这些1期研究结果全面描述了Iptacopan在健康志愿者中的PK/PD特征，证明了其安全性、耐受性以及作为口服AP抑制剂的有效性。建立的半机制模型为后续临床开发中的剂量选择提供了坚实的科学依据，加速了Iptacopan在AP过度激活相关疾病中的临床应用进程。