辛伐他汀对BK通道的差异性调控：辅助β4亚基的关键作用

《British Journal of Pharmacology》：Differential modulation of BK channels by simvastatin: Critical role of the auxiliary β4 subunit

辛伐他汀通过调节含β4亚基的大电导钙激活钾通道（BK通道）发挥神经保护作用，其机制涉及钙依赖的通道活性增强，并抑制癫痫小鼠行为异常，为药物重定位提供新靶点。

　　

摘要

背景与目的

辛伐他汀在神经系统疾病中具有神经保护作用，但其作用机制尚未完全阐明。大电导钙激活钾（BK）通道含有大脑特异性的β4亚基，这些通道与神经系统疾病有关，可能是辛伐他汀的作用靶点。尽管辛伐他汀能够双向调节含有β1亚基的血管BK通道，但其对神经元中β4亚基特异性BK通道的直接作用、钙依赖性及其作用机制仍不清楚。

实验方法

将不同的BK通道质粒异源表达在HEK293T细胞中，并使用内向膜片钳技术记录通道电流。通过使用毛果芸香碱诱导小鼠癫痫发作，并通过Racine评分行为分析和脑电图记录进行评估。

主要结果

辛伐他汀以钙依赖性方式直接调节BKα通道。这种相互作用由两个Ca2?结合位点介导。无论是否存在1 μM [Ca2?]i，辛伐他汀都能显著增强BKαβ4通道的活性。此外，辛伐他汀能够以剂量依赖性方式减轻雌性ICR小鼠的毛果芸香碱诱导的癫痫行为，而这种效应可被BK通道阻断剂paxilline逆转。

结论与意义

本研究揭示了BK通道调节作为辛伐他汀神经保护作用的新机制。含有β4亚基的BK通道是辛伐他汀在体外的分子靶点，其激活特性与辛伐他汀在体内的抗癫痫作用一致。这些发现为重新利用他汀类药物和开发针对神经系统疾病的靶向疗法提供了分子基础。

图形摘要

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

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