奥沙利铂诱发周围神经病变在直肠癌新辅助治疗中的剂量效应关系及其对生活质量的影响：一项多中心回顾性研究

《International Journal of Cancer》：Oxaliplatin-induced neuropathy after total neoadjuvant therapy for rectal cancer: Dose–response relationship and impact on quality of life

本研究探讨了在局部晚期直肠癌全直肠系膜切除术前新辅助治疗中，奥沙利铂累积剂量与化疗诱发周围神经病变之间的剂量依赖关系，以及神经病变对患者健康相关生活质量的显著影响。研究显示，神经病变是常见且剂量相关的长期毒性，与患者生活质量下降密切相关，强调了在追求肿瘤疗效时需平衡患者长期福祉的重要性。

　　

引言

化疗诱发的周围神经病变是奥沙利铂等化疗药物常见且剂量限制性的毒性反应。随着全直肠系膜切除术前新辅助治疗在具有特定风险因素的局部晚期直肠癌治疗中应用日益广泛，理解并管理神经病变变得至关重要。本研究旨在评估奥沙利铂累积剂量与CIPN的剂量-反应关系，并探究其对患者健康相关生活质量的影响。

材料与方法

本研究是一项在德国和奥地利23家医院开展的多中心回顾性分析，共纳入227例患者。患者接受了奥沙利铂为基础的全新辅助治疗，中位随访时间为16个月。研究的主要终点是随访时由临床医生评估的、具有临床意义的CIPN（CTCAE分级≥2级）。次要终点包括使用EORTC QLQ-C30和QLQ-CIPN20问卷评估的患者报告的生活质量。统计分析采用了多变量逻辑回归、组间比较等方法。

结果

患者特征与治疗

在227例患者中，中位年龄为63岁，72.2%为男性。患者接受了中位数为8个周期的巩固化疗，中位累积奥沙利铂剂量为658.8 mg/m²。在治疗期间，35.6%的患者出现≥2级的CIPN，其中5.9%为严重（3级）CIPN。在随访时，仍有26.9%的患者存在相关CIPN，且中位累积奥沙利铂剂量在有神经病变的患者中更高（758.8 mg/m²vs. 590.0 mg/m²）。

剂量-效应关系

研究发现，累积奥沙利铂剂量是症状性慢性CIPN的一个中等程度的分类指标。多变量逻辑回归模型显示，累积奥沙利铂剂量与发生症状性慢性CIPN的风险显著相关（调整后比值比为1.004）。研究还计算出一个最佳临界值约为654.38 mg/m²，但此值需谨慎解释。此外，治疗期间需要减量的患者出现CIPN的风险增加了约一倍（调整后比值比为2.008）。

健康相关生活质量问卷

共有67名患者完成了QLQ-C30问卷，51名患者完成了QLQ-CIPN20问卷。分析显示，QLQ-CIPN20量表内部一致性良好。患有≥2级CIPN的患者，其QLQ-C30整体健康状态评分和总结评分均显著降低，而QLQ-CIPN20总结评分则显著增高，表明神经病变对生活质量有实质性损害。

讨论

本研究是首个评估直肠癌TNT治疗中奥沙利铂相关CIPN及其对生活质量影响的分析。研究证实了累积奥沙利铂剂量与CIPN风险之间存在显著的剂量-效应关系，额外增加一个FOLFOX疗程（约增加85 mg/m²剂量）可使CIPN绝对风险增加约7.8%。神经病变的存在与患者生活质量的大幅下降和症状负担显著增加相关。值得注意的是，即使在相对较低的累积剂量下（最低报告剂量为130.0 mg/m²），也有患者出现了相关CIPN。在计划非手术治疗以避免直肠切除时，必须仔细权衡TNT带来的肿瘤学获益与其额外的神经毒性副作用。本研究使用的QLQ-CIPN20模块显示出良好的内部一致性和结构效度，支持其作为有效的患者报告结局测量工具在此类治疗背景中的应用。

优势与局限性

本研究的优势在于其多中心设计和真实世界队列，纳入了按照当前TNT方案治疗的大量患者。然而，其回顾性非随机设计限制了因果推断。并非所有患者都完成了生活质量问卷，这可能带来一定的选择偏倚。未来需要更大样本的前瞻性纵向研究来验证这些发现，并阐明奥沙利铂暴露对TNT后患者长期结局的具体影响。

结论

CIPN是TNT治疗后常见的慢性毒性反应，与奥沙利铂累积剂量显著相关。在本研究队列中，约半数累积剂量达到750 mg/m²的患者会发生神经病变，且额外增加一个FOLFOX疗程预计将使风险增加7.8%。慢性CIPN的存在与整体健康相关生活质量下降，以及感觉、运动和自主神经功能障碍相关的症状负担加重有关。随着TNT在局部晚期直肠癌治疗中的应用日益增多，未来需要前瞻性研究来优化巩固化疗的周期数，以期在肿瘤控制、毒性和生活质量之间找到最佳平衡点。