《MedComm》：Tislelizumab Combined With Axitinib in Neoadjuvant Treatment of Locally Advanced Clear Cell Renal Cell Carcinoma: A Single-Center, Phase II Clinical Study
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本文探讨了替雷利珠单抗联合阿昔替尼在局部晚期肾透明细胞癌新辅助治疗中的应用。研究显示该方案肿瘤客观缓解率(ORR)达55%，病理降期率73.6%，2年无病生存(DFS)率约90%，且安全性可控。生物标志物分析发现RTK/RAS通路改变患者对免疫检查点抑制剂(ICI)治疗更敏感。为局部晚期ccRCC的个体化新辅助治疗提供了有力证据。
引言：探索局部晚期肾透明细胞癌的治疗新策略
肾透明细胞癌（ccRCC）是最常见的肾细胞癌（RCC）类型，约占所有RCC病例的70%–80%。尽管诊断技术进步，仍有约30%的患者在初诊时即为局部晚期或转移性RCC。局部晚期ccRCC侵袭性强，易转移，早期治疗主要依赖肿瘤手术切除。然而，随着疾病进展，单纯手术往往无法满足治疗需求。近年来，靶向联合免疫疗法作为一种有前景的策略，可能提高包括ccRCC在内的多种肿瘤类型的手术切除率和病理缓解率。本研究旨在通过单中心II期临床试验，评估替雷利珠单抗联合阿昔替尼新辅助治疗方案在局部晚期ccRCC患者中的疗效和安全性。
研究结果概览
自2021年9月至2024年6月，研究共纳入了20例符合条件的患者。所有患者均完成了替雷利珠单抗和阿昔替尼的新辅助治疗，其中19例按计划接受了手术。70%的患者临床分期为cT3，基线中位肿瘤直径为8.3厘米，40%的患者存在瘤栓。
影像学疗效：肿瘤与瘤栓显著缩小
治疗后，患者肿瘤最大直径中位数从8.3厘米显著降至5.6厘米（p < 0.001）。19例患者原发肿瘤最大直径减小，中位缩小率为30.2%。20例患者中，11例达到部分缓解（PR），9例疾病稳定（SD），客观肿瘤缓解率（ORR）为55%（图1A）。在8例存在瘤栓的患者中，瘤栓长度中位数也显著缩短，从4.7厘米降至2.3厘米（p = 0.016），中位缩小率为53.2%（图1B）。70%的患者实现了降期。45%的患者因新辅助治疗改变了原定手术方案：其中2例初始认为无法手术的肿瘤实现了切除，7例原计划行根治性肾切除术（RN）的患者得以改行肾部分切除术（PN）。
围手术期治疗：安全性良好
19例患者接受了手术。2例患者接受了广泛的开放手术，术后转入重症监护室观察1天，之后情况稳定转回泌尿外科。无围手术期死亡病例。根据Clavien–Dindo分级系统，未观察到III级或以上的围手术期并发症。手术方式包括开放手术、机器人辅助RN和PN以及腹腔镜RN。手术时间中位数为215分钟，术中出血量中位数为100毫升。
病理反应：降期明显，一例达到完全缓解
在接受评估的19例患者中，14例（73.6%）在治疗后病理分期降低，其中包括3例从临床cT3期降至病理pT1期，1例患者达到了病理完全缓解（pT0）（图1C）。
药物安全性：不良反应可控
治疗期间最常见的不良事件包括血液学毒性（8例，40%）、甲状腺功能异常（5例，25%）、恶心呕吐（3例，15%）和食欲不振（2例，10%）。未发生IV级或V级治疗相关不良事件。3例患者因严重不良反应暂停用药一个周期并提前接受了手术，其余16例按计划完成药物治疗后手术。
随访结果：长期生存前景乐观
中位随访时间为26.3个月。随访期间，2例患者出现疾病复发，1例患者因COVID-19死亡（图2A）。2年无病生存率（DFS）约为90%（95% CI：65.6%–97.4%）（图2B）。术后，仅1例接受开放手术的患者长期肌酐水平异常，其他患者肌酐水平保持稳定。
生物标志物分析：RTK/RAS通路改变预测疗效更佳
研究对11例ccRCC患者进行了基因组分析。最常见的突变基因是VHL（90.9%）、PBRM1（36.4%）和BAP1（27.3%）。约45.5%的ccRCC患者存在PI3K-AKT通路相关基因改变。值得注意的是，与RTK/RAS通路野生型患者相比，RTK/RAS通路改变的患者对ICI治疗的PR率更高（75.0% vs. 25.0%），肿瘤缩小率也显著更高（中位数：32.9% vs. 12.5%；p = 0.010）（图3B, C）。进一步分析TCGA-KIRC队列的RNA-seq数据发现，RTK/RAS通路改变组中，巨噬细胞M1和嗜酸性粒细胞的浸润评分显著升高，而调节性T细胞的浸润评分显著降低（图3D）。这表明RTK/RAS通路改变患者对免疫治疗敏感性增强可能归因于免疫微环境的激活。此外，对10例患者治疗前后配对样本的分析显示，最大体细胞突变等位基因分数在治疗后样本中呈降低趋势，尤其在PR组中更为明显（图3E）。
讨论：方案优势与创新发现
本研究结果表明，替雷利珠单抗联合阿昔替尼新辅助治疗方案在肿瘤缩小率、手术切除率和生存率方面均展现出积极效果，且患者耐受性良好。与既往使用帕唑帕尼或舒尼替尼、纳武利尤单抗单药、或阿维鲁单抗/阿昔替尼、西曲替尼/纳武利尤单抗等联合方案的研究相比，本方案的肿瘤缩小效率和ORR更具优势。在肾癌伴静脉瘤栓的治疗方面，本方案也显示出有效缩小瘤栓、为后续手术创造更有利条件的潜力。在肾切除术结局方面，新辅助治疗使部分原本需要RN的患者成功转为PN，保留了肾功能，尤其对于孤立肾患者意义重大。
本研究的创新性发现集中在生物标志物领域。研究发现，相较于野生型，RTK/RAS通路改变的患者肿瘤缩小率显著增加。这一发现为肾癌的诊断和治疗提供了新的理论基础和临床指引。基础研究表明，肾癌细胞中RTK和RAS信号通路的异常活化与肾癌的发生发展密切相关，针对该通路的靶向治疗策略正在积极探索中。
研究设计与方法
本研究为单中心、单臂II期临床试验，旨在评估新辅助免疫联合靶向治疗在T2-T3N0-N1M0 ccRCC患者中的ORR和安全性。符合条件的患者接受为期12周的阿昔替尼（口服，5 mg，每日两次）联合替雷利珠单抗（静脉输注，200 mg，第1、4、7、10周首日）治疗，共4个周期（21天/周期）。治疗后停药7-14天，再行手术治疗。术后根据情况可能接受替雷利珠单抗维持治疗。主要终点为术前肿瘤ORR，次要终点包括术后DFS、总生存期（OS）和安全性。
结论与展望
本研究证实，替雷利珠单抗联合阿昔替尼在局部晚期ccRCC的新辅助治疗中具有良好的疗效和安全性。研究结果不仅展示了该联合方案在缩小肿瘤、促进降期和提高生存率方面的潜力，还首次揭示了RTK/RAS通路状态可作为预测免疫联合治疗疗效的潜在生物标志物。这为局部晚期ccRCC的个体化精准治疗策略提供了重要的初步临床证据和新的研究方向。当然，本研究也存在样本量小、缺乏对照组、长期随访数据不足等局限性，未来需要通过更大规模、设置对照的长期研究来进一步验证和优化这一治疗方案。
