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这篇综述系统阐述了表观遗传学机制（DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控等）在B细胞慢性淋巴细胞白血病（B-CLL）发生发展、亚型分型、预后判断及治疗抵抗中的核心作用，并详细介绍了多个关键microRNA（miRNA）的功能、靶基因及其临床意义。
B细胞慢性淋巴细胞白血病（B-CLL）是成人中最常见的血液系统恶性肿瘤，其临床病程具有高度异质性。近年来，研究发现表观遗传学改变在该病的生物学行为、预后和治疗反应预测中扮演着核心角色。这些不改变DNA序列但能影响基因表达的调控机制，已成为理解B-CLL进展和走向个体化医疗的关键切入点。
IGHV与IGLV3-21R110
两个与B-CLL密切相关的关键基因是免疫球蛋白lambda可变区3-21（IGLV3-21）和免疫球蛋白重链可变区（IGHV）。IGLV3-21基因位于22q11.22，而IGHV则是位于14q32.33的免疫球蛋白重链基因座上的129个基因的集合。
基于IGHV基因的突变状态，B-CLL被分为三个主要亚型：未突变型IGHV（U-CLL）、突变型IGHV（M-CLL）和临界型IGHV（BL-CLL）。U-CLL通常来源于未经生发中心（GC）转化的B细胞，临床进程更快、预后较差；而M-CLL来源于经历GC的B细胞，通常预后较好。此外，还存在基于甲基化特征的三个表观遗传学亚型：记忆样CLL（m-CLL）、中间型CLL（i-CLL）和初始样CLL（n-CLL），它们与IGHV突变状态相关联，其中m-CLL预后良好，n-CLL预后不良。
i-CLL亚型尤其值得关注，其特征之一是IGLV3-21基因的高使用率，并且常常携带第110位点的突变（IGLV3-21R110）。该突变与更侵袭性的疾病和不良预后相关，因为它能引起B细胞受体（BCR）的自主信号传导，并可上调与细胞增殖和趋化性相关的WNT5A基因。IGLV3-21R110突变的发生独立于IGHV的突变状态，是塑造i-CLL侵袭性表型的关键因素。
B-CLL中的表观遗传机制及其与预后的关系
DNA甲基化与肿瘤抑制基因的调控
DNA甲基化是调控基因表达的主要表观遗传机制之一，通常导致转录抑制。在B-CLL中，肿瘤抑制基因启动子区的异常高甲基化（如13q14区域的DLEU7、CLLD6和RB1基因）可导致这些基因沉默，从而促进恶性B淋巴细胞的克隆性扩增和凋亡抵抗。13q14区域还包含具有肿瘤抑制功能的miR-15a/16-1簇，其缺失或表观遗传沉默与细胞增殖增加和凋亡抵抗密切相关。针对DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi，如阿扎胞苷和地西他滨）的治疗策略旨在逆转这些表观遗传改变，重新激活关键基因的表达。
组蛋白修饰与染色体调控
组蛋白的翻译后修饰（如乙酰化、甲基化）通过改变染色质结构来调控基因的可及性。在B-CLL中，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）介导的组蛋白H3和H4去乙酰化与不良预后相关，它促进染色质压缩，抑制凋亡和细胞周期调控相关基因的表达。这种修饰同样作用于13q14区域的基因。此外，染色质调控基因（如LRIF1）的突变也可能促进疾病进展。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi，如伏立诺他和罗米地辛）可通过促进组蛋白再乙酰化来逆转染色质的抑制状态，展现出治疗潜力。
非编码RNA
MicroRNAs (miRNAs)
miRNA是小的非编码RNA分子，在转录后水平调控基因表达，在B-CLL的发病机制和预后中至关重要。
miR-15a/16-1簇：位于13q14，是最常发生缺失的区域。该簇作为关键的肿瘤抑制因子，通过负调控BCL2等基因来诱导细胞凋亡。其缺失或表达下调会导致BCL2蛋白水平升高，促进细胞生存。该簇的缺失还会破坏生发中心稳态，并影响肿瘤微环境，促进免疫抑制性M2型巨噬细胞分化。
miR-29b-3p：其表达降低与更具侵袭性的疾病形式相关。它负调控多个癌基因，如TCL1、MCL1和TRAF4，并调节PI3K/AKT和NF-κB等信号通路。低表达与高肿瘤负荷、治疗抵抗和较短的无进展生存期（PFS）相关。
miR-181a-5p / miR-181b-5p：表达随疾病进展而降低。它们通过抑制BCL2、TCL1等基因发挥肿瘤抑制作用。低水平与高肿瘤负荷、早期治疗需求和较差的治疗反应相关。
miR-34a-5p：受TP53调控，是细胞周期控制和凋亡的关键效应因子。在伴有17p缺失或TP53突变的B-CLL患者中表达显著降低。低水平与不良预后、化疗反应差以及转化为里氏综合征的风险增加相关。
miR-17-92簇 (特别是miR-17-5p)：在侵袭性B-CLL中高表达，具有致癌作用。它通过抑制PTEN、BIM等肿瘤抑制基因来促进细胞生存和增殖，并与不良预后特征和治疗抵抗相关。
miR-155-3p：具有促癌作用，通过抑制SHIP1 (INPP5D)来增强BCR信号通路，促进增殖和凋亡逃逸。其过表达与侵袭性疾病形式和对BTK抑制剂（如伊布替尼）的抵抗有关。
miR-222-3p：作为凋亡调节因子，通过抑制促凋亡基因PUMA (BBC3)来促进细胞生存，其过表达与不良预后相关。
miR-146b-5p：通过抑制IL23R和IL12RB1，干扰IL-23/STAT3信号通路，在肿瘤微环境的免疫调节中发挥作用。
miR-26a-5p：具有肿瘤抑制功能，通过靶向PTEN、EZH2、WNT5A等基因，干扰多种促癌通路。针对CD38+细胞递送miR-26a-5p的策略显示出诱导选择性凋亡的治疗潜力。
miR-125b-5p：功能具有双重性，可通过抑制TRAF6负调控炎症反应，并影响调节性T细胞功能，在免疫调节中发挥作用。
miR-193a-5p / miR-193b：作为肿瘤抑制因子，通过抑制SPOCK1等基因调控PI3K/AKT等通路，其低表达与不良预后和治疗抵抗相关。
miR-21-5p：经典的致癌miRNA（oncomiR），通过抑制PTEN、PDCD4等基因促进细胞生存和增殖。其在血清和外泌体中的水平与肿瘤侵袭性、化疗抵抗和不良预后相关。
miR-92a-3p：作为miR-17~92簇成员，通过抑制PTEN促进细胞增殖和凋亡抵抗，与不良预后特征相关。
miR-148a-3p：作为肿瘤抑制因子，通过抑制IGF-IR、RAD51、PD-L1等基因，影响细胞增殖、DNA修复和免疫逃逸。
miR-150-5p：在成熟淋巴细胞中高表达，通过抑制癌基因MYB发挥肿瘤抑制作用。其在B-CLL中的表达降低与侵袭性病程和不良预后相关。
结论与展望
综上所述，表观遗传学机制深入参与了B-CLL的发生、发展、异质性和治疗反应。从DNA甲基化、组蛋白修饰到以miRNA为代表的非编码RNA，这些层面构成了复杂的调控网络。特定miRNA的表达谱不仅可作为有价值的预后和预测生物标志物，其本身也成为极具潜力的治疗靶点。针对表观遗传改变的治疗策略，如DNMTi、HDACi以及基于miRNA模拟物（mimics）或抑制剂（antagomiRs）的疗法，正在为改善B-CLL患者预后、克服治疗抵抗以及实现个体化医疗开辟新的道路。深入理解这些表观遗传学改变，将有助于我们更精准地描绘B-CLL的分子图谱，并开发出更有效的治疗方案。
