《The FEBS Journal》：Current perspectives on KMT2A fusion proteins and menin inhibition in paediatric acute myeloid leukaemia
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这篇综述系统阐述了KMT2A重排驱动的小儿AML的病理机制，重点聚焦于KMT2A融合蛋白的致癌功能及靶向menin-KMT2A相互作用的抑制剂（如revumenib）的临床进展。文章详述了menin抑制剂的作用机理、临床试验数据、面临的耐药性挑战（如MEN1突变）及潜在的联合治疗策略，为这一高危亚群的患者提供了新的治疗范式与研究方向。
KMT2A的结构与功能
KMT2A基因编码组蛋白H3赖氨酸4甲基转移酶，在胚胎发育和造血干细胞维持中起关键调控作用。KMT2A蛋白被Taspase1切割成N端和C端片段，后者通过FYRN和FYRC结构域重新结合，在细胞核内组装成多蛋白复合物。N端部分负责与启动子结合及读取染色质信号，而含有SET结构域的C端部分则催化组蛋白H3第4位赖氨酸的二甲基化和三甲基化（H3K4me2/3），从而激活包括HOX基因在内的靶基因转录。CYP33通过结合KMT2A的增强型植物同源结构域3（ePHD3）并介导其第1665位脯氨酸残基的顺反异构化，可改变KMT2A构象，使其从转录激活状态切换为通过募集BMI1、HPC2、CtBP和HDAC1/2等组成的Polycomb抑制复合体来抑制基因转录。
KMT2A重排的分子后果与临床意义
KMT2A基因重排是小儿AML的关键驱动因素，约占病例的15%。染色体易位导致KMT2A的甲基结合域（MBD）与下游的植物同源结构域（PHD）区域发生物理分离，破坏了其内在的调控机制，使得KMT2A融合蛋白（无论融合伴侣为何）均呈现组成型活性。主要的断裂点簇区域（BCR1）内的断裂点位置（如第11号外显子或内含子）与较差的临床预后相关。不同的KMT2A融合伙伴基因具有不同的预后意义，例如KMT2A::MLLT3和KMT2A::MLLT11通常与儿童较好的生存结局相关，而KMT2A::MLLT10和KMT2A::AFDN则属于预后最差的类型。
menin抑制剂的生物学基础与当前疗法
Menin是由MEN1基因编码的染色质衔接蛋白，是KMT2A（包括其融合蛋白）与染色质结合及激活致癌转录程序（如HOX/MEIS1）所必需的共因子。小分子menin抑制剂通过占据menin表面的疏水口袋，特异性阻断menin与KMT2A之间的蛋白-蛋白相互作用，从而抑制下游致癌基因的表达。包括ziftomenib (KO-539)、revumenib (SNDX-5613)、bleximenib (JNJ-75276617)在内的多种menin抑制剂已进入临床试验阶段，其中revumenib已获FDA批准用于治疗复发/难治性AML。临床数据显示，在KMT2A重排的AML患者中，这些单药治疗能诱导显著的临床反应。例如，在AUGMENT-101试验中，revumenib治疗KMT2Ar急性白血病的总缓解率（ORR）达63.2%，完全缓解/伴部分血液学恢复的完全缓解（CR/CRh）率为22.8%。
menin抑制剂的挑战与耐药机制
尽管前景广阔，但menin抑制剂的临床应用仍面临挑战。耐药性主要通过两种机制产生：MEN1基因突变和非MEN1突变驱动的机制。在AUGMENT-101试验中，约38.7%接受revumenib治疗的患者出现了MEN1体细胞突变（如M327I、G331D、G331R、T349M），这些突变位于menin的KMT2A结合位点附近，导致空间位阻，减弱了抑制剂与menin的结合，但不影响menin-KMT2A的相互作用。非突变驱动的耐药机制则更为多样，包括平行或下游信号通路的改变、表观遗传调控因子的获得性突变（如KMT2C突变）以及治疗诱导的克隆演变。
克服耐药性的策略
为了预防或克服耐药性，联合治疗策略正在临床前和临床研究中积极探索。新一代menin抑制剂（如bleximenib和balamenib (ZE63-0302)）通过独特的结合模式，可能能够规避由MEN1某些突变（如M327I和T349M）引起的空间位阻。同时，menin抑制剂与多种其他作用机制药物的联合显示出协同潜力，包括：与BET蛋白抑制剂（如OTX015）、去甲基化药物（如阿扎胞苷）、CDK4/6抑制剂（如palbociclib）、FLT3抑制剂（如gilteritinib）、BCL-2抑制剂（venetoclax）以及MEK1/2抑制剂（如selutinib）等的联用。这些组合旨在通过多靶点干预，增强疗效并延迟或克服耐药性的出现。
