这是一份关于遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病（ATTRv-PN）中第一代转甲状腺素蛋白（TTR）基因沉默疗法长期真实世界数据的回顾性研究，为您分析和整理如下： 中文标题： 真实世界长期随访：TTR沉默疗法在遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病中的疗效与安全性

《European Journal of Neurology》：First-Generation TTR Silencing Therapies in Hereditary Transthyretin Amyloidosis With Polyneuropathy: Real-World Insights From a German Single-Referral Center

语：本综述基于德国单中心35例ATTRv-PN患者的长期真实世界数据，证实了第一代TTR信使RNA（mRNA）沉默剂帕替西兰（patisiran）与英特生（inotersen）能够持续降低血清TTR水平，稳定神经系统症状、心脏与肾脏功能以及营养参数，为临床长期治疗提供了有力证据。

　　

研究旨在评估在临床试验数据之外，帕替西兰与英特生这两种第一代TTR沉默剂治疗ATTRv-PN患者时，在真实世界临床实践中的长期疗效与耐受性。

引言

遗传性转甲状腺素蛋白（ATTRv）淀粉样变性是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病。由于TTR基因变异，导致编码的转甲状腺素蛋白（TTR）结构不稳定，易于聚集并形成淀粉样纤维，异常沉积于外周神经、心脏等器官。当主要影响外周神经系统时，则表现为遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病（ATTRv-PN），其自然病程进展迅速。现有的疾病修正疗法已从肝移植、TTR稳定剂（如他法米地、二氟尼柳）扩展至TTR沉默药物。帕替西兰是一种封装在脂质纳米颗粒中的小干扰RNA（siRNA），通过静脉注射靶向肝脏，降解TTR mRNA。英特生则是一种经皮下注射的反义寡核苷酸（ASO），同样能系统性降低血清TTR水平。然而，关键临床试验的随访期通常限制在15-18个月，关于这两种药物长期使用效果的数据有限。本研究通过单中心回顾性分析，旨在填补这一信息缺口。

研究方法

这是一项在德国海德堡大学医院淀粉样变性中心进行的回顾性观察性研究。共纳入了35例基因确诊的ATTRv-PN患者，其中18例患者接受帕替西兰治疗，17例患者接受英特生治疗（含8例后续序贯治疗者）。研究收集了患者治疗前及治疗后长达6年的数据。主要终点是治疗开始后8-15个月时血清TTR水平相对于基线的变化。次要终点包括同期内的N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、血清肌酐、修正体重指数（mBMI）以及神经病变损害评分（NIS）的变化。药物疗效通过血清TTR水平评估，同时监测其对心、肾功能及营养状态的可能影响。

研究结果

患者基线特征显示，整个队列以男性为主（68.6%），平均诊断年龄为58.23岁。帕替西兰治疗组患者（54.61岁）较英特生治疗组（62.06岁）更年轻。大多数患者（82.9%）在开始沉默治疗前曾接受过他法米地治疗。基线时，所有患者的神经病变严重程度均较轻，符合这两种药物在德国的获批标准。最常见TTR基因变异为p.(Val50Met)。值得注意的是，在观察期内，80%的患者（28/35）转换使用了第二代沉默剂维特西兰（vutrisiran）。

血清TTR显著且持续降低：两种药物均实现了对血清TTR水平的长期稳定抑制。治疗8-15个月后，帕替西兰组平均TTR水平降低了81.1%，英特生组降低了82.8%。这种显著的降低在总队列中持续长达3年，在帕替西兰组持续长达2年，在英特生组持续长达8-15个月。尽管后期由于样本量小未达统计学显著性，但TTR水平持续低于基线。

心脏、肾功能及营养状态保持稳定：在整个治疗期间，NT-proBNP（心脏功能标志物）、血清肌酐（肾功能标志物）和mBMI（营养状态指标）均未出现具有统计学意义的显著变化。这表明，两种TTR沉默治疗对患者的心肾功能及营养状况起到了稳定作用。分析发现，帕替西班组基线平均肌酐水平高于英特生组，经多因素调整后，TTR沉默治疗本身以及心脏受累情况均是肌酐水平的独立预测因素。

帕替西兰的不良反应更少：在安全性方面，帕替西兰治疗的总体不良事件报告率低于英特生。最常见的不良反应是维生素A缺乏和血小板减少症。血小板减少症主要发生在英特生治疗的患者中（占发生者的84.6%），且严重程度均未超过CTCAE 1级。相反，维生素A缺乏则主要见于帕替西兰治疗的患者（占发生者的83.3%）。其他副作用包括肌肉、皮肤相关症状等。

总体生存率高：中位随访58个月后，97%的患者（34/35）存活，仅有1例患者死于淀粉样变性相关并发症。

讨论

本研究的发现证实，在真实世界临床实践中，长期使用第一代TTR沉默剂帕替西兰或英特生治疗ATTRv-PN是安全有效的。研究结果与之前的关键临床试验及其他回顾性真实世界研究结论一致，都显示出TTR水平的持续降低以及疾病相关关键功能参数的稳定。帕替西兰组患者基线肌酐水平较高，可能与临床选择倾向有关，即对有肾脏功能基础问题的患者优先使用被认为肾毒性风险更小的帕替西兰。研究也证实了已知的不良反应特征，英特生与血小板减少症风险相关，而维生素A缺乏在帕替西兰治疗中更常见。本研究的优势在于提供了长达6年的长期随访数据，并直接在真实世界中比较了siRNA与ASO两种不同的沉默策略。主要局限性在于其回顾性设计，特别是NIS评分数据的不完整限制了神经功能变化的定量分析。随着给药频率更低的第二代TTR沉默剂（如每3个月注射一次的维特西兰和每月注射一次的依普生）的获批，患者的治疗负担将进一步减轻。

总而言之，这项来自德国单中心的长期真实世界研究表明，无论是帕替西兰还是英特生，都能在ATTRv-PN患者中实现TTR水平的持续有效降低，并在延长随访期内稳定病情、维持良好的安全性和耐受性，为临床长期管理提供了重要依据。