《European Journal of Neurology》：Cerebrovascular Malformations Associated With Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia and HHT-Like Syndromes: A Comparative Overview
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本文系统梳理了遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）及其一系列表型相似的“HHT样”综合征（如CM-AVM、Wyburn-Mason综合征、JP-HHT等）的临床与遗传学特征，特别聚焦于其各异的脑血管表现（如动静脉畸形（AVM）、缺血/出血性卒中风险）。文章强调，整合临床表现、神经影像学与基因检测对实现精准鉴别诊断、风险分层及个体化管理至关重要。
遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT），又名Osler-Weber-Rendu病，是一种常染色体显性遗传的血管疾病，以反复鼻衄、皮肤黏膜毛细血管扩张和内脏动静脉畸形（AVM）为特征。然而，临床上存在一系列在血管表型上与HHT部分重叠的罕见遗传或散发综合征，统称为“HHT样”综合征，这给准确诊断和神经血管风险评估带来了挑战。
Wyburn-Mason综合征
Wyburn-Mason综合征（WMS）是一种罕见的非遗传性神经皮肤综合征，特征为同侧视网膜和脑部（尤其是中脑）存在大型先天性动静脉畸形（AVM）。与HHT不同，WMS不伴有黏膜毛细血管扩张、反复鼻衄或肺部AVM。其脑血管并发症主要由位于中脑的脑动静脉畸形破裂引起卒中或出血风险，但缺乏HHT的广泛性毛细血管扩张表现。
Cobb综合征
Cobb综合征（CS），又称脊髓动静脉节段性综合征，以同一皮节分布的皮肤血管痣和脊髓动静脉畸形（AVM）或动静脉瘘（AVF）共存为特征。它通常表现为背部、臀部或肋腹部的葡萄酒色斑，下方对应节段存在脊髓内血管畸形。与HHT相反，CS不涉及黏膜毛细血管扩张、内脏动静脉畸形或鼻衄，血管病变严格局限于皮肤和脊髓。
Klippel–Trénaunay综合征
Klippel–Trénaunay综合征（KTS）是一种先天性过度生长疾病，典型三联征包括毛细血管畸形（葡萄酒色斑）、静脉畸形和肢体软组织及/或骨肥大。其血管畸形通常为低流量，与HHT的动静脉分流和高出血风险不同，KTS更易导致血栓性并发症。中枢神经系统（CNS）受累并非其标志，但可出现颅内血管病变，如海绵状血管瘤、发育性静脉异常（DVA）等。
1型神经纤维瘤病
1型神经纤维瘤病（NF1）是一种由NF1基因变异引起的常染色体显性遗传病，以咖啡牛奶斑、皮肤神经纤维瘤、Lisch结节等为特征。其脑血管表现主要为闭塞性和动脉瘤性病变，如大脑主要动脉狭窄或闭塞（可呈烟雾病样模式），以及梭形或囊状动脉瘤。与HHT以脑动静脉畸形和出血为主不同，NF1的血管并发症更常导致缺血性卒中或动脉瘤破裂出血。
PHACE综合征
PHACE综合征是一种神经皮肤综合征，特征包括面部/颈部大型节段性婴幼儿血管瘤，以及后颅窝异常、动脉、心脏、眼和胸骨区域异常。其血管异常主要由大动脉发育不良导致，而非毛细血管扩张性分流。高达91%的PHACE患者存在脑血管异常，如患侧颈内动脉缺失或发育不全，增加了缺血性卒中风险。与HHT相比，PHACE患者无鼻衄或黏膜毛细血管扩张。
毛细血管畸形-动静脉畸形综合征
由RASA1或EPHB4基因缺陷引起的毛细血管畸形-动静脉畸形（CM-AVM）综合征，表现为多发性皮肤毛细血管畸形伴快速流动的动静脉分流。其颅内和脊髓动静脉瘘（AVF）可在儿童期出现，引发癫痫、出血或神经功能缺损。EPHB4变异还与Galen静脉畸形相关。与HHT不同，CM-AVM患者罕见反复鼻衄和广泛黏膜毛细血管扩张，肺部动静脉畸形也少见。
Parkes Weber综合征
Parkes Weber综合征（PWS）是一种先天性疾病，以葡萄酒色斑样毛细血管畸形和患肢内大量微动静脉瘘（micro-AVF）导致软组织及骨过度生长为特征。许多PWS病例由RASA1基因突变引起。与HHT不同，PWS通常不出现反复鼻衄或肺部动静脉畸形，其血管病变主要累及皮肤和肢体。尽管脑血管受累罕见，但若发生，通常表现为高流量的脑动静脉畸形。
幼年性息肉病/HHT重叠综合征
幼年性息肉病/HHT重叠综合征（JP-HHT）由SMAD4基因杂合变异引起，临床兼具幼年性息肉病（JPS）和HHT特征。患者除表现出HHT的典型症状（鼻衄、毛细血管扩张、动静脉畸形）外，还会在整个胃肠道出现多发性幼年性息肉，增加胃肠道出血和癌症风险。其脑血管表现与经典HHT相似，包括软脑膜动静脉畸形、脊髓动静脉畸形等。
HHT 5型（GDF2/BMP9突变）
HHT 5型与GDF2基因突变相关，其编码骨形态发生蛋白9（BMP9）。此型临床表现常较经典HHT轻微或不完全，患者可能有鼻衄和少数毛细血管扩张，但未必满足全部的Cura?ao诊断标准。其脑血管表型可包括中间流量的病变，如软脑膜动静脉畸形、硬脑膜动静脉瘘，偶有Galen静脉畸形。
PTEN错构瘤肿瘤综合征
PTEN错构瘤肿瘤综合征（PHTS）包括Cowden综合征等，由PI3K/AKT/mTOR信号通路过度激活引起。其特征为巨头畸形、多发性错构瘤、复杂混合性血管畸形（以静脉和淋巴成分为主）以及癌症风险增加。其中枢神经系统动静脉畸形罕见，发育性静脉异常（DVA）则较常见。管理重点在于肿瘤监测而非常规脑部影像学筛查。
蓝色橡皮疱样痣综合征
蓝色橡皮疱样痣综合征（BRBNS）是一种由体细胞激活TEK（TIE2）基因突变引起的静脉畸形疾病，以皮肤和胃肠道多发性蓝色橡皮样静脉血管瘤为特征。病变为低流量，颅内静脉畸形罕见。疾病主要导致慢性胃肠道出血和贫血，中枢神经系统受累率低，预后通常良好。
诊断、影像学与治疗策略
准确鉴别这些综合征依赖于临床、影像学和遗传学数据的整合。对于HHT及CM-AVM等高流量病变综合征，建议对患者及高危亲属进行常规脑和脊髓MRI/MRA筛查。而对于NF1，除非出现卒中症状，否则不进行常规筛查。PHACE综合征因动脉发育不良高发，需进行全面的脑血管成像评估。基因检测在明确诊断、区分表型相似的疾病方面具有关键作用，特别是当临床和影像学表现存在重叠时。
展望
尽管许多综合征在表型上可模仿HHT，但极少有能兼具其特有的黏膜毛细血管扩张、高流量动静脉畸形和反复出血的完整特征。通过整合多维信息实现精确诊断，是进行风险分层、制定个体化管理方案以及改善患者预后的基石。随着精准医疗的发展，针对特定基因通路的靶向治疗（如针对某些病例的MEK抑制剂）也为未来治疗提供了新方向。
