成人早期治疗苯丙酮尿症患者的脑年龄评估：一项探究代谢紊乱与大脑老化轨迹的神经影像学研究

《Journal of Inherited Metabolic Disease》：Brain Age in Adult Patients With Early-Treated Phenylketonuria

这项前瞻性研究通过机器学习和结构MRI，首次揭示了早期治疗的经典苯丙酮尿症(PKU)成人患者在大脑老化轨迹上的改变。研究发现，患者组在岛叶区域呈现显著的脑年龄差距(BAG)增加（调整后平均差异5.86年，puncor=0.006，η2=0.07），提示其大脑结构可能经历着与慢性代谢紊乱相关的加速老化或发育异常模式。研究进一步探索了脑年龄差距与苯丙氨酸(Phe)水平、白质(WM)病变负荷及认知功能的关联，为理解PKU的长期神经系统影响提供了新的量化生物标志物和重要见解，强调了终身代谢控制对大脑健康的重要性。

　　

引言

苯丙酮尿症(PKU)是一种因苯丙氨酸羟化酶(PAH)活性不足导致的先天性代谢缺陷病，引起血液和大脑中苯丙氨酸(Phe)浓度升高，具有神经毒性。已有研究表明，成年PKU患者存在全脑体积减少、皮质厚度降低和白质(WM)病变增多等结构性脑改变。然而，PKU对大脑老化过程的潜在影响尚不明确。随着新生儿筛查的普及，早期治疗的PKU患者群体正逐渐步入中老年，这为研究终身代谢控制对大脑结构、功能和老化轨迹的长期影响提供了契机。脑年龄差距(BAG)，即通过机器学习模型从MRI特征预测的大脑年龄与实际年龄的差值，已被用作评估大脑老化偏离程度的敏感生物标志物。本研究旨在首次调查成年早期治疗的经典PKU患者与健康对照者的BAG差异，并探究其与代谢参数、认知功能和情绪状态的关联。

方法

本研究是PICO研究的一部分，纳入了30名早期治疗的经典PKU成人患者（中位年龄35.5岁）和59名在年龄、性别、教育程度上相匹配的健康对照者。所有参与者接受了结构性磁共振成像(MRI)、认知与情绪评估以及血液采样。采用基于全脑、六个皮质脑叶（扣带回、额叶、岛叶、枕叶、顶叶、颞叶）及皮层下/小脑区域MRI特征的预训练机器学习模型（使用xgboost包）来估计脑年龄，并计算BAG。同时，由两位神经放射学家对PKU患者的T₂加权图像进行盲法评估，对白质病变进行评分。使用协方差分析(ANCOVA)比较组间BAG差异（以年龄和性别为协变量），并采用偏Spearman等级相关分析BAG与代谢参数、白质病变、认知表现及情绪之间的关联，统计显著性经过错误发现率(FDR)校正。

结果

在调整年龄和性别后，PKU患者在岛叶区域的BAG显著高于健康对照组（调整后平均差值为5.86年，p_uncor=0.006，η²=0.07）。此外，在枕叶、顶叶和颞叶也观察到患者BAG更高的趋势，但这些差异未通过FDR校正。全脑、额叶、扣带回和皮层下区域的BAG在组间未发现显著差异。

在PKU患者中，扣带回BAG与当前血Phe水平(r_s=0.41, p_uncor=0.029)、成年期历史Phe水平(r_s=0.68, p_uncor=0.004)及终身Phe水平(r_s=0.69, p_uncor=0.013)呈正相关，同时与总白质病变评分也呈正相关(r_s=0.40, p_uncor=0.034)，但这些相关性均未通过FDR校正。白质病变在30名患者中的29名中出现，最常见于顶叶和枕叶。

研究还发现，皮层下BAG与抑制功能(r_s=0.38, p_uncor=0.045)和言语流畅性(r_s=-0.38, p_uncor=0.047)存在相关性，扣带回BAG与分配注意力表现呈负相关(r_s=-0.41, p_uncor=0.034)，但这些关联同样未通过多重比较校正。在患者或对照组中，BAG与情绪指标均未发现显著相关性。

讨论

研究发现PKU患者岛叶区域的BAG显著增加，这支持了PKU可能对大脑老化轨迹产生区域性影响的假设。岛叶BAG的升高可能反映了生命早期或终身代谢紊乱（如长期或波动的Phe暴露）以及严格饮食限制的累积效应。岛叶在味觉感知、工作记忆和多感觉整合中起关键作用，PKU患者的低蛋白饮食导致的味觉刺激减少可能进一步促进了该区域的结构改变。尽管扣带回BAG与Phe水平及白质病变负荷的相关性未达校正后显著性，但其效应值（r_s在0.40-0.69之间）提示了潜在的联系，这可能与扣带回作为整合额叶和顶叶功能的关键区域有关，而这两个区域正是PKU患者白质病变最常发生的部位。

认知功能与BAG的弱关联且未通过校正，可能与PKU患者存在认知储备或脑维持机制有关，使得他们在出现结构性改变时仍能相对保持认知功能。未来需要更大样本和纵向研究来阐明这些关联。

局限性与未来展望

本研究存在一些局限。首先，BAG的计算存在与年龄相关的系统偏差，尽管分析中校正了年龄，其影响仍需考量。其次，BAG在个体间变异较大，可能受生活方式、出生体重等多种未测量的生物心理社会因素影响。第三，本研究为横断面设计，无法推断BAG随时间的变化轨迹或Phe降低疗法（如Pegvaliase）的影响。最后，对于BAG结果（即“大脑看起来更老”）是反映了真实的加速老化，还是PKU特异性改变被BAG指标解读为老化迹象，其解释仍存在挑战。未来的纵向研究将有助于阐明PKU中的大脑老化轨迹及其临床意义。

结论

本研究首次提供了PKU影响脑年龄的初步证据。早期治疗的PKU成人患者岛叶BAG升高，可能反映了疾病特异性的大脑改变，是代谢紊乱累积效应的神经标记。BAG作为一种可靠（ICC>0.86）且非侵入性的生物标志物，能够捕捉PKU相关的大脑区域特异性改变，有助于评估偏离健康大脑老化的程度。研究结果强调了终身代谢控制对大脑健康的重要性，并呼吁进行纵向研究以明确PKU患者的大脑老化机制及代偿过程在认知功能维持中的作用。