《Journal of Inherited Metabolic Disease》：Medicine Development and Access for Rare Diseases: Can We Do Better?
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这篇综述深入探讨了罕见病药物开发的复杂格局，聚焦于当前体系在可及性与可负担性方面的挑战。文章分析了由学术界和工业界主导的不同开发路径，并指出了高成本、疗效不确定以及学术界参与不足等问题。核心论点是，需要建立更负责任、更具包容性的公-私合作（PPP）模式，强化学术界在药物全生命周期（从发现、试验设计到定价和上市后监测）中的持续参与，并通过教育、监管和定价框架的创新，将社会价值与科学创新相结合，以实现更公平、更可持续的罕见病治疗可及性。
罕见病药物开发：机遇与挑战并存
近年来，分子生物学和基因组学的进展极大地推动了我们对罕见病（或称孤儿病）的理解。欧盟将其定义为每万人中影响不超过5人的疾病，目前已有超过6000种已知的罕见病，其中许多仍缺乏有效的治疗。尽管1999年《孤儿药产品条例》等激励政策显著增加了孤儿药的数量，但当前系统仍面临严峻挑战：高昂的价格、临床疗效的不确定性以及复杂的监管路径，共同导致了患者的可及性延迟和可负担性危机。
药物开发、定价与准入的欧盟路径：罕见病的启示与障碍
传统药物开发遵循从发现、非临床研究到临床I-III期试验的既定路径，成功后方可向如欧洲药品管理局（EMA）等机构提交上市许可申请。对于孤儿药而言，这一路径同样适用，但其面临研究人群少、异质性强、自然病史数据缺乏等独特障碍。这导致超过三分之一的孤儿药获得的是“有条件批准”或“特殊情况批准”等非标准授权，反映出对长期临床获益的固有不确定性。
上市后，价值评估成为关键。大多数欧盟成员国采用基于价值的定价和报销模型，使用每质量调整生命年（QALY）成本阈值。然而，孤儿药的高昂价格（如某些酶替代疗法年费用超过20万欧元）常常使其难以满足成本效益标准。这种高价格与疗效不确定性、预算限制相结合，往往导致漫长的评估和谈判，最终延迟患者获得治疗。此外，药物再利用和高级治疗药物产品（ATMPs）及RNAi等新技术的发展，为n-of-few甚至n-of-1疗法带来了希望，但也要求对患者可及性的路径进行新的思考。
学术界驱动的孤儿药开发：迈向社会责任的价值转化之路
学术界是罕见病创新疗法的源头，但在当前的线性模型中，其贡献主要集中在早期研究和药物再利用等领域，对后续的监管、市场准入和定价环节参与有限。这造成了公共资助的研究支撑了可能产生巨大私人利润的产品，但公众对可负担性的影响力却有限的局面。
要改变这一现状，需要在价值转化（valorization）过程中引入更强的社会责任感。学者马里亚纳·马祖卡托等人指出，公共投资应要求公共回报。这意味着学术界需采纳更具社会责任感的模式：
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社会责任许可（SRL）：大学的科技成果转化办公室（KTO）应在许可协议中纳入定价和可及性条款，例如负担能力条款和全球准入条件。
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社会责任公-私合作伙伴关系（PPPs）：探索新的治理结构，如“管家所有制”（steward-owned）公司。这种模式将企业的投票权与利润分配权分离，由致力于社会使命的“管家”控制，利润成为实现目标的手段而非最终目的。
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加强教育：学术和临床专业人员需要在监管事务、卫生经济学和市场准入方面接受更多培训，并学会如何有效利用EMA为学术界提供的免费科学建议。
工业界驱动的孤儿药开发：透明合作以改善可及性
工业界在孤儿药开发中占据主导，其商业模式通常以股东利益为核心，通过监管激励和市场独占来设定高价。例如，用于治疗苯丙酮尿症（PKU）的药物沙丙蝶呤（Kuvan?）和聚乙二醇化苯丙氨酸氨解酶（Palynziq?）都定价高昂，体现了高未满足需求、低竞争和患者倡导驱动的孤儿药模式在可持续性上的问题。
学术界若想在与工业界的合作中改善局面，可采取以下行动：
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降低研究成本：以成本价开展临床试验，减少对制药公司的财务依赖，避免利益冲突，从而降低最终由社会承担的药品价格。
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准入与定价策略：与工业界、监管机构和支付方合作，设计创新的准入协议。例如，荷兰的孤儿药准入协议（ODAP）为有前景的孤儿药提供“受控准入”，通过明确的用药标准、数据收集和基于剩余疗效不确定性的分阶段定价策略，在分担风险的同时加速患者获得。对于定价，基于投资的模型可能更适用于疗效不确定或“被劫持”（如老药新用）的药物，其价格应反映真实的研发投入和风险，而非孤立的最终定价辩论。
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上市后评估、注册登记与合理用药：建立由医疗专业人士和患者主导的多用途疾病注册登记系统至关重要。这有助于生成上市后真实世界数据，评估长期疗效和安全性。例如，异染性脑白质营养不良（MLD）倡议（MLDI）注册登记已被广泛用于研究和患者护理。注册登记也是实现世界卫生组织定义的“合理用药”的基础，即确保“患者获得适合其临床需求的药物，剂量满足个人需求，疗程足够，且对其及社区成本最低”。这要求专家基于现有证据共识制定用药标准，并在疗效明确后，通过剂量优化或使用仿制药等方式进一步优化。
总结与建议
当前，学术界在药物开发链中的角色是碎片化和被动的。为打破僵局，学术界需要在全链条中扮演更积极、持续的角色。这包括在学术界驱动的路径中，通过社会责任许可和PPP保持领导地位；在工业界驱动的路径中，以独立、透明的姿态参与试验设计、准入谈判和证据生成。
具体建议包括：促进学术界参与药物全生命周期；在学术转化课程中纳入监管和卫生经济学培训；在机构层面设立药物开发的单一联络点；与所有利益相关者合作开发受控准入途径；建立独立、高质量的多用途疾病注册登记系统；并将合理用药策略整合到药品的整个生命周期中。
结论
当前的系统难以保障新型高专科疗法及时、公平、可负担地进入市场。学术界在药物发现之外承担着关键责任，需要更深入地参与试验设计、监管对话和价值导向的准入策略，以确保公共研究能够转化为公平的健康成果。通过加强负责任的公-私合作，并早期嵌入社会价值框架，我们才能更好地平衡创新激励、公共卫生价值和患者可及性。
