《Cancer Medicine》：Durable Disease Control With Atezolizumab Plus Bevacizumab but Limited Post-Progression Outcomes: A Multicenter Real-World Study in Advanced Hepatocellular Carcinoma
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本研究通过回顾性分析1542例晚期HCC患者数据，系统比较了索拉非尼（SOR）、仑伐替尼（LEN）及阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（Atez/Bev）三种一线方案的疗效。结果显示，Atez/Bev在总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）及疾病控制持续时间（DDC）和缓解持续时间（DOR）方面均显著优于VEGF-TKIs，证实其能带来深度、持久的肿瘤控制，为部分患者创造了停药或转化治疗的机会。然而，研究也揭示了一线Atez/Bev失败后，后续治疗的进展后生存期（PPS）和疗效仍不理想，凸显了优化二线治疗策略的紧迫性。
1 引言
晚期肝细胞癌（HCC）的系统性治疗因免疫联合疗法的出现而发生深刻变革。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（Atezolizumab plus Bevacizumab， Atez/Bev）在III期IMbrave150试验中首次确立了对索拉非尼（Sorafenib， SOR）的生存优势，开启了晚期HCC的免疫联合治疗时代。基于免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor， ICI）的组合疗法区别于分子靶向药物的关键特征，在于能在部分患者中诱导深层次且持久的应答，这凸显了衡量肿瘤控制持久性的替代终点（如缓解持续时间DOR）的重要性。
然而，免疫疗法并非对所有患者有效，大量患者对治疗无应答或早期进展。对于这些患者，一线治疗后的结局（包括进展后生存期PPS和后续系统治疗的疗效）临床意义重大，但在HCC领域仍未得到充分探索。特别是在Atez/Bev治疗后进展的背景下，尚无标准二线策略。临床实践中，索拉非尼（SOR）、仑伐替尼（Lenvatinib， LEN）、瑞戈非尼（Regorafenib， REG）、雷莫西尤单抗（Ramucirumab， RAM）和卡博替尼（Cabozantinib， CAB）等血管内皮生长因子-酪氨酸激酶抑制剂（VEGF-TKI）常在Atez/Bev进展后使用，但这些方案均缺乏大型前瞻性随机试验的验证。
为了应对这些挑战，本研究进行了一项包含1542例接受一线SOR、LEN或Atez/Bev治疗的晚期HCC患者的多中心回顾性队列研究。主要目的是阐明Atez/Bev相较于先前VEGF-TKI标准疗法如何改变了治疗动态，并深入理解免疫治疗时代基于真实世界数据的治疗排序策略。
2 方法
本研究纳入2009年6月至2022年3月期间接受一线SOR、LEN或Atez/Bev治疗的1542例晚期HCC患者，数据来自千叶大学医院等四家中心。所有患者根据药物批准时间线被分为四个治疗时代：时代1（2009年6月–2017年6月），主要为索拉非尼单药治疗；时代2（2017年7月–2018年3月），瑞戈非尼获批后；时代3（2018年4月–2020年9月），仑伐替尼广泛应用后；时代4（2020年10月–2022年3月），Atez/Bev获批后。主要分析队列排除了时代1患者、接受伴随或线间局部治疗的患者以及一线治疗后进入临床试验的患者，最终包括612例患者。
主要终点是总生存期（Overall Survival， OS），定义为从一线治疗开始到任何原因死亡的时间。次要终点包括客观缓解率（Objective Response Rate， ORR）、无进展生存期（Progression-Free Survival， PFS）、进展后生存期（Post-Progression Survival， PPS）、疾病控制持续时间（Duration of Disease Control， DDC）和缓解持续时间（Duration of Response， DOR）。使用Kaplan–Meier法估计生存曲线，并通过log-rank检验进行比较。通过引入疾病控制或客观缓解作为时依协变量的时间依赖性Cox比例风险模型，评估其对OS的影响。
3 结果
3.1 研究人群与基线特征
总体队列1542例患者中，时代1至时代4的患者数分别为823、98、369和252例。患者背景随时间呈现趋势：中位年龄从时代1的70岁增加至时代4的74岁；非病毒性肝病患者比例从32.2%上升至58.3%；甲胎蛋白（Alpha-Fetoprotein， AFP）> 400 ng/mL的患者比例从43.0%下降至29.1%。主要分析队列的612例患者中，SOR、LEN、Atez/Bev组分别有168、264、180例。Atez/Bev组患者的体能状态（ECOG PS 0：86.1%）和肝功能（Child-Pugh A级：88.3%）相对保存得更好，非病毒性病因也更常见。
3.2 总体与主要分析队列的生存结局和肿瘤应答
在整个队列中，中位OS从时代1的11.5个月显著改善至时代4的22.4个月，中位PFS从2.8个月延长至6.9个月。然而，PPS仅呈现适度改善。
在主要分析队列中，Atez/Bev组的中位OS（20.6个月）、中位PFS（7.5个月）均显著优于SOR组（15.4个月、3.5个月）和LEN组（13.1个月、5.7个月）。中位PPS在三组间分别为10.8个月（SOR）、6.4个月（LEN）和9.0个月（Atez/Bev）。Atez/Bev组的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（Disease Control Rate， DCR）也最高。
生存曲线分析显示，Atez/Bev在OS和PFS方面均带来显著获益。
3.3 一线治疗后的治疗状态时间进程
通过堆积面积图分析两年内患者治疗状态的动态变化，揭示了不同方案的差异。SOR组和LEN组早期向二线或更晚治疗过渡的比例高，且早期死亡比例大。而Atez/Bev组则显示出更平缓的转变模式，有相当比例的患者能长期维持一线治疗或因应答良好而实现停药。
3.4 疾病控制持续时间、缓解持续时间及其预后影响
为了阐明治疗获益的持久性，本研究分析了DDC和DOR。Atez/Bev组的中位DDC（8.5个月）和中位DOR（22.1个月）均为最长，显著优于LEN组和SOR组，突显了其提供持续肿瘤控制的潜力。
时间依赖性Cox回归分析显示，在所有方案中，实现疾病控制或客观缓解均与OS改善显著相关。在Atez/Bev组中，这种关联最为强烈（疾病控制：HR 0.34；客观缓解：HR 0.35）。从时间依赖性Cox模型生成的调整后生存曲线直观地证实了这些关联。
Atez/Bev组在DDC和DOR方面的优势为其长期获益提供了证据。
3.5 一线治疗后的治疗序列与结局
桑基图展示了一线治疗后的治疗流向。最常见的治疗序列是SOR–REG、LEN–SOR和Atez/Bev–LEN。值得注意的是，Atez/Bev组中有部分患者因应答良好实现了转化治疗或停药，这在SOR和LEN组中很少见。
在比较二线治疗的无进展生存期时，中位二线PFS在SOR、LEN、Atez/Bev后分别为5.5、2.5和3.0个月。以SOR–REG序列为参考的序列分析显示，LEN–SOR序列的PFS显著更短，而Atez/Bev–LEN序列（中位PFS 4.1个月）等则显示出可比较或数值上有利的结果。
为了探究进展后结局有限的原因，分析了患者在一线治疗进展时和开始二线治疗前的状态。在进展时，Atez/Bev组患者的肝功能（Child-Pugh A级、ALBI 1级比例）较基线显著恶化，而SOR组的下降相对缓和。然而，在成功过渡到二线治疗的患者中，开始二线治疗前的肝功能、肿瘤负荷及二线治疗停药原因在各组间并无显著差异。
治疗序列分析揭示了不同后续方案的疗效差异。
4 讨论
这项多中心回顾性研究通过纳入时代比较、严格定义的分析队列以及先进的统计方法，从多个维度阐明了Atez/Bev如何从本质上改变了晚期HCC的治疗动态。
首先，研究证实Atez/Bev在改善OS、PFS和DCR方面显著优于VEGF-TKIs，并且获得了最长的中位DDC和DOR，表明其能够提供持续性的肿瘤控制。时间依赖性Cox模型进一步证实，实现疾病控制或应答与OS改善相关，且在Atez/Bev组中关联最强。纵向治疗过程分析还显示，Atez/Bev组中部分患者实现了停药或根治性转化，这在TKI时代是罕见的，标志着Atez/Bev引入了一种全新的治疗范式。
其次，研究揭示Atez/Bev治疗失败后的进展后结局仍不理想。Atez/Bev组的中位PPS为9.0个月，与SOR组的10.8个月相比并无实质性改善。接受二线治疗的患者中，Atez/Bev后的中位二线PFS仅为3.0个月。Atez/Bev–LEN序列显示出相对较好的PFS，而Atez/Bev–SOR等序列的PFS则极短。造成二线疗效有限的因素可能是多方面的。一方面，一线治疗期间肝功能的恶化（特别是在Atez/Bev长期治疗的患者中）可能筛除了后续治疗的候选者。另一方面，即使在有资格接受二线治疗的患者中，疗效仍然不佳，这可能反映了当前二线药物在免疫治疗后活性降低，涉及VEGF信号之外（如成纤维细胞生长因子FGF或间质上皮转化因子MET激活）的适应性耐药途径以及VEGF阻断后肿瘤微环境的免疫抑制重塑。
总之，Atez/Bev通过持久的肿瘤控制改善了生存，并为部分患者带来了新的治疗轨迹，从根本上重塑了晚期HCC的治疗格局。然而，Atez/Bev失败后的预后仍不乐观，PPS结局与TKI时代相当，且尚无明确的二线标准。这些发现突显了优化排序策略、寻找预测性生物标志物以及开展指导一线后治疗的前瞻性试验的迫切需求。
