《Cancer Medicine》：Efficacy and Safety of Combination Therapy With Immune Checkpoint Inhibitors and Chemotherapy With Gemcitabine and Nab-Paclitaxel in Pancreatic Cancer: A Systematic Review
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本文综述评估了免疫检查点抑制剂（ICIs）联合AG方案（Gemcitabine + nab-Paclitaxel）治疗胰腺癌（PC）的现有证据。作者系统分析了7项研究，发现该联合疗法在客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）与无进展生存期（PFS）方面显示出优于单纯化疗（AG）的潜力，中位OS约15个月，且安全性可控，主要为血液学与神经系统不良事件。但现有证据有限，仍需大规模试验确认其获益并优化策略。
胰腺癌：严峻的挑战与治疗困境
胰腺癌（Pancreatic Cancer, PC）是全球癌症相关死亡的第七大原因，在美国则位列第三。其五年相对生存率仅为13%，在所有恶性肿瘤中最低。预计在2025年，将有约67,440例新发胰腺癌病例和51,980例相关死亡。最常见的病理亚型是胰腺导管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC），占所有病例的90%。这种疾病的侵袭性很大程度上源于其早期转移倾向，大多数患者在确诊时已发生转移，仅10%至15%的病例属于局部病变。
胰腺癌的诊断依赖于影像学检查，如CT、MRI、内镜超声（EUS）引导下的细针穿刺（FNA）和PET扫描，而诊断的金标准是组织病理学评估。尽管美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐所有分期的胰腺癌患者接受全身化疗，首选方案为FOLFIRINOX或吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇（AG方案），但标准化疗方案获得的总生存期依然很低且不尽人意，AG方案的中位生存期约为8.5个月。
免疫治疗：在“冷”肿瘤中的探索
免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）是一类免疫治疗药物，已在非小细胞肺癌、晚期黑色素瘤等多种癌症中显示出良好效果。然而，胰腺癌的肿瘤微环境被认为是免疫学上的“冷”环境，其特征是致密的基质屏障导致T细胞浸润有限、调节性T细胞（T-regs）和抑制性巨噬细胞比例较高，以及抑制性细胞因子如IL-10、TGF-β的分泌，这些因素共同促进了胰腺癌的免疫逃逸。
研究表明，ICI单药治疗在PDAC中疗效有限。即使是双ICI联合疗法也未能在PDAC治疗中达到预期效果。不过，最近证据表明，化疗虽然传统上被认为会抑制免疫系统，但也能增强抗肿瘤免疫反应。这种效应被认为是化疗诱导肿瘤细胞凋亡后，免疫原性和抗原呈递增加的结果。在胰腺癌患者中使用吉西他滨已观察到这种效应。
联合疗法的曙光：系统综述的发现
为了评估ICI联合AG方案在胰腺癌治疗中的临床结果和安全性问题，研究者进行了一项系统综述，旨在综合现有证据。该综述遵循PRISMA指南，系统检索了截至2024年9月17日的相关研究。
方法与纳入研究
通过系统检索和筛选，从1904项研究中最终有7项符合纳入标准，包括4项临床试验和3项回顾性队列研究。样本量从17到180名参与者不等，患者均为晚期或局部晚期胰腺癌。所有研究均使用静脉注射吉西他滨（1000 mg/m2）和白蛋白结合型紫杉醇（125 mg/m2）。使用的ICIs包括PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗）、PD-L1抑制剂（度伐利尤单抗）和CTLA-4抑制剂（曲美木单抗）。
疗效结果：生存期的潜在延长
在疗效方面，联合治疗显示出改善生存的潜力：
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总生存期（Overall Survival, OS）：所纳入研究观察到的中位总生存期约为15个月。多项研究显示，联合治疗组的OS优于历史对照或单纯化疗组。例如，Padron等人的研究报告联合治疗组一年生存率为57.7%，显著高于历史对照的35%；中位OS为16.7个月，显著高于历史对照组的8.5个月。Zhang等人的研究显示，OS从单纯化疗组的9.3个月显著提高至联合治疗组的12.1个月。Cheng等人的研究也表明，OS从单纯化疗的8个月改善至联合治疗的15个月。
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无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）：在所综述的研究中，无进展生存期范围为5.5至9个月。一些研究显示联合治疗能显著改善PFS，例如Cheng等人的研究中，PFS从单纯化疗的3.5个月显著提升至联合治疗的8个月。
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客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）与疾病控制率（Disease Control Rate, DCR）：联合治疗的客观缓解率在18%至50%之间波动，而单纯化疗的客观缓解率在23%至29%之间。疾病控制率在联合治疗组也通常更高。
安全性概况：可控的不良事件
在安全性方面，对7项纳入研究共257名患者的分析显示，共发生184例3-4级不良事件。
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最常见的不良事件类型：血液学不良事件是最常报告的类型，占所有不良事件的46.2%，主要包括贫血、中性粒细胞减少等。神经系统事件是第二常见的非血液学不良事件，占28.8%，主要表现为疲劳和周围感觉神经病变。
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其他系统不良事件：还包括肝胆系统事件（如转氨酶升高）、呼吸系统事件（如呼吸困难）、胃肠道事件（如腹泻、腹痛）等。总体而言，联合疗法显示出可接受的安全性特征，不良事件与已知的化疗及ICI毒性谱一致。
质量评估与结论
使用混合方法评估工具（MMAT）对纳入研究进行的质量评估表明，大多数非随机研究在参与者普遍性、干预和结果测量的充分性等方面得分可接受。两项随机研究在组间可比性、结果数据完整性方面表现良好，但由于是开放标签设计，在盲法方面未得分。
基于现有证据，该综述得出结论：将免疫检查点抑制剂与吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇化疗联合使用似乎是可行且安全的，并且有信号表明其疗效优于单纯化疗。例如，在特定研究中观察到了总生存期的显著改善和更高的疾病控制率。然而，必须指出，证据仍然有限，例如在一些研究中，联合治疗在总生存期或无进展生存期方面并未显示出统计学上的显著优势。因此，需要进一步的大规模试验来确认这种联合疗法在胰腺癌患者中的生存益处，并优化治疗策略。未来的研究需要聚焦于识别可能从该联合疗法中获益更多的生物标志物亚组患者。
