摘要 PD3-05：在激素受体阳性且HER2阴性的（HR+/HER2-）乳腺癌患者中，使用抗体-药物偶联物靶向FGFR4，这些患者已对CDK4/6抑制剂和内分泌疗法产生耐药性 免费

《Clinical Cancer Research》：Abstract PD3-05: Targeting FGFR4 with an antibody-drug conjugate in hormone receptor-positive and HER2-negative (HR+/HER2-) breast cancer progressing to CDK4/6 inhibitors and endocrine therapy Free

HR+/HER2-乳腺癌对内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗耐药，HER2-E亚型占比显著增加，FGFR4作为新耐药驱动基因被筛选并验证。其表达在耐药患者中升高，与PFS和OS显著相关。靶向FGFR4的抗体偶联药物（ADC）在体外及体内模型中显示强效抗肿瘤活性，计划2025年第四季度启动I期临床试验。

　　

摘要

背景：

内分泌治疗（ET）和CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）的耐药性是HR+/HER2-乳腺癌（BC）治疗中的一个主要挑战。HER2富集型（HER2-E）亚型是一种具有侵袭性的分子形式，与HR+/HER2-疾病相关，其在ET+CDK4/6i治疗下的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）明显更差（Prat等人，JCO 2021；CCR 2024）。在开始ET+CDK4/6i治疗前，HER2-E亚型存在于高达10-20%的肿瘤中；在疾病进展时，这一比例上升到50-60%，这反映了通过分子亚型转换产生的既有HER2-E亚型和新获得的HER2-E亚型。这些发现强调了更好地理解其生物学机制以及驱动耐药性的因素的必要性，以便开发新的治疗方法。

方法：

在2个HER2-E亚型和耐帕博西利布（palbociclib）的乳腺癌细胞系中进行了全基因组CRISPR/Cas9功能丧失筛选。研究结果与接受CDK4/6i治疗的患者的肿瘤样本的基因表达数据进行了整合，这些患者包括早期治疗组（CORALLEEN试验[n=49例]）和转移组（CDK队列[n=375例]）。对乳腺癌和健康组织进行了FGFR4免疫组化检测。通过体外敲低和过表达以及在细胞系衍生的异种移植模型（CDX）和患者衍生的异种移植模型（PDX）中验证了FGFR4的功能。我们开发了一种针对FGFR4的抗体药物偶联物（ADC），该偶联物由人源化IgG1抗体与细胞毒性载荷单甲基auristatin E（MMAE）以4:1的比例连接而成，并在临床前进行了测试。我们使用了描述性统计方法和Cox及逻辑回归模型。

结果：

在11个候选耐药基因中，包括已知的中介基因如CCNE1，FGFR4被确定为一种新的关键耐药驱动因素。FGFR4在HER2-E肿瘤中的表达显著升高，在接受CDK4/6i+ET后进展性疾病（PD）样本中的表达进一步增加，并且与较差的无进展生存期（HR=1.49，95% CI: 1.19-1.78，p<0.001）和总生存期（HR=2.01，95% CI: 1.49-2.72，p<0.001）显著相关。FGFR4蛋白水平与mRNA表达呈强正相关（r=0.66，p<0.001），在PD样本中升高，并且在健康组织中不存在。功能上，FGFR4的敲低恢复了帕博西利布的敏感性，减少了肿瘤生长，并抑制了CCNE1的表达和RB的磷酸化。相反，FGFR4的过表达诱导了耐药性和HER2-E亚型的特征。一种选择性酪氨酸激酶抑制剂和裸露的单克隆抗体在体外表现出有限的活性。相比之下，针对FGFR4的ADC在FGFR4高表达的细胞中表现出高特异性、快速内化和强大的细胞毒性，同时不损害FGFR4低表达或阴性细胞。此外，该ADC在共培养实验中表现出旁观者效应，并在FGFR4高表达的CDX和PDX中显著抑制了肿瘤生长，且未检测到毒性。

结论：

FGFR4是HR+/HER2-乳腺癌中CDK4/6i+ET耐药性的一个临床可干预的驱动因素。针对FGFR4的ADC显示出强大的临床前疗效，代表了一种克服耐药性的新策略。这些发现为临床转化铺平了道路，首个人体I期试验将于2025年第四季度在西班牙启动。

引用格式：

F. Braso-Maristany, N. Lorman-Carbó, S. Gregorio, T. Blasco, B. Morancho, A. Martínez-Romero, E. Sanfeliu, N. Chic, I. Fonseca, P. Galván, M. Guiu, V. Sirenko, A. Aguirre, A. Morales, S. Guardiola, R. Gómez-Bravo, B. Adamo, M. Bergamino, I. Garcia-Fructuoso, F. Schettini, H. Sun, D. M. González-Gironès, M. de Frias, M. Mu?oz, M. Vidal, O. Martínez-Sáez, T. Pascual, V. Vanhooren, A. Prat, R. Gomis. 用抗体药物偶联物靶向FGFR4治疗激素受体阳性且HER2阴性的乳腺癌（HR+/HER2-），这些乳腺癌对CDK4/6抑制剂和内分泌治疗产生耐药性 [摘要]。载于：2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会论文集；2025年12月9-12日；德克萨斯州圣安东尼奥。费城（PA）：AACR；Clin Cancer Res 2026;32(4 Suppl):Abstract nr PD3-05。