摘要 PD3-07：利用真实世界数据解读转移性乳腺癌中对法玛曲妥珠单抗德鲁克斯特坎（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）的耐药机制 免费

《Clinical Cancer Research》：Abstract PD3-07: Deciphering resistance mechanisms to fam-trastuzumab deruxtecan-nxki in metastatic breast cancer using real-world data Free

本研究基于真实世界数据，分析T-DXd在HER2阳性/低阳性转移性乳腺癌中的耐药机制，发现HER2-low患者存在免疫逃逸和EMT相关通路激活，而HER2阳性患者呈现代谢重编程特征，并鉴定出与生存终点显著相关的关键基因，为组合治疗提供新方向。

　　

摘要

背景：

Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (T-DXd) 在 HER2 阳性和 HER2 低表达的转移性乳腺癌 (MBC) 治疗中显示出临床疗效，但耐药性仍然是实现持久缓解的障碍。为了研究耐药机制，研究人员分析了来自一个大型、经过临床标注的队列的真实世界数据 (RWD)，以识别分子相关因素和潜在的治疗靶点。

方法：

对 300 名接受 T-DXd 治疗的 MBC 患者的真实世界数据进行了回顾性分析 (Tempus 数据库¹)。将真实世界的临床终点数据和肿瘤转录组学数据 (Tempus xR² RNA-seq) 进行整合。根据患者的治疗反应 (完全或部分缓解，CR/PR) 或疾病进展 (稳定或进展，SD/PD) 将患者分为两组。评估标准包括：(1) 治疗后疾病稳定 (SD) ≥ 5 周；(2) 完全或部分缓解 (PR/CR) 持续 ≥ 4 周且无复发；(3) 由 Eisai 的转化医学和临床团队对有争议的病例进行手动裁决。使用经过验证的 Tempus 算法计算了其他终点指标，如真实世界无进展生存期 (rwPFS)、下一次治疗时间 (rwTTNT) 和总生存期 (rwOS)。通过 Limma³ 进行差异基因表达 (DGE) 分析，并调整了关键协变量 (样本采集地点、T-DXd 治疗前的 ER/PR 状态、治疗时的年龄以及样本采集与 T-DXd 开始之间的时间/护理计划)。生存终点数据使用 Cox 比例风险模型进行分析。基因集富集分析⁴ 用于识别生物学上相关的通路。分析结果按 HER2 状态进行了分层。

结果：

经过质量控制后，共有 231 名患者的转录组数据可用，这些患者的临床反应与真实世界数据相匹配 (120 名非应答者，111 名应答者)。超过 230 名患者的生存终点数据可评估。DGE 分析显示，HER2 阳性和 HER2 低表达亚组之间的耐药相关基因几乎没有重叠，表明它们的耐药机制可能存在差异。在 HER2 低表达的非应答者中，多个致癌通路出现显著富集 (FDR < 0.2)，包括 TNF/NF-κB、TGF-β、KRAS、Wnt/β-连环蛋白信号通路和炎症反应通路——这些通路与免疫逃逸、上皮-间充质转化 (EMT) 以及对抗体-药物偶联物的耐药性有关。相比之下，HER2 阳性的非应答者中 Wnt/β-连环蛋白信号通路和氧化磷酸化通路出现负富集，这可能表明存在代谢重编程。生存分析发现，HER2 阳性亚组中有 45 个基因，HER2 低表达亚组中有 23 个基因与真实世界无进展生存期 (rwPFS)、下一次治疗时间 (rwTTNT) 和总生存期 (rwOS) 显著相关 (q < 0.2；HR > 2 或 < 0.5)。值得注意的基因包括 TMEM150A、DENND2D 和 SLC6A14 (HER2 阳性)，以及 C1ORF61 和 SERTAD1 (HER2 低表达)，这些基因可能与膜转运、转录调控和细胞应激反应有关。

结论：

这项研究是针对接受 T-DXd 治疗的 MBC 的最大规模的真实世界转录组学耐药性分析之一。研究发现 HER2 阳性和 HER2 低表达肿瘤之间存在不同的分子特征和通路激活模式，突显了耐药性的生物学异质性。HER2 低表达非应答者中免疫通路和 EMT 通路的富集表明，联合治疗策略（如免疫检查点抑制剂或靶向通路的药物）可能具有潜在疗效。真实世界终点的基因水平相关因素支持基于生物标志物的治疗优化，并需要进一步的前瞻性验证，以指导未来 T-DXd 治疗 MBC 的耐药性缓解策略。