摘要 PD6-06：血管生成在免疫高型和免疫低型的三阴性乳腺癌（TNBC）中促进了化疗和免疫治疗的耐药性：NeoPACT 试验的生物标志物分析 免费

《Clinical Cancer Research》：Abstract PD6-06: Angiogenesis contributes to chemoimmunotherapy resistance in immune-high and immune-low triple-negative breast cancer (TNBC): Biomarker analysis of the NeoPACT trial Free

免疫低表达三阴性乳腺癌患者化疗免疫治疗病理完全缓解率较低，血管生成标志物可能独立预测疗效。联合免疫状态与血管生成分类可提升预测效能，且血管生成在治疗耐药中起重要作用。

　　

摘要

背景：

与免疫高表达的三阴性乳腺癌（TNBC）相比，免疫低表达的TNBC在新辅助化疗联合免疫治疗后的病理完全缓解（pCR）率较低，复发率较高。开发更有效的治疗免疫低表达早期TNBC的方法是临床上的一个未满足需求。针对PD-1/PD-L1和血管内皮生长因子（VEGF）的双特异性抗体正在晚期TNBC中进行评估。在这项研究中，我们探讨了在新辅助化疗联合免疫治疗的免疫高表达和免疫低表达早期TNBC中，血管生成通路表达特征对预后的影响。

方法：

本研究纳入了107名接受新辅助化疗（卡铂+多西他赛+帕博利珠单抗，共6个周期）的TNBC患者，这些患者参与了II期NeoPACT试验（NCT03639948），并且有治疗前及肿瘤残余部分的whole exome RNA测序数据。根据标准标准对肿瘤间质浸润淋巴细胞（sTILs）进行评分，并将肿瘤分为免疫高表达（Im-High；sTILs ≥30%）和免疫低表达（Im-Low；sTILs <30%）。根据RNA测序数据计算出一个已发表的10基因血管生成特征评分，并通过接收者操作特征分析将样本分为血管生成高表达（Ang-High）或血管生成低表达（Ang-Low）。评估血管生成特征在Im-High和Im-Low组中对pCR的预测能力。使用逻辑回归分析sTILs和血管生成特征对pCR的独立预后价值。通过Kaplan-Meier方法评估血管生成类别对无事件生存期（EFS）的影响，并通过log-rank检验比较各组间差异。

结果：

107个肿瘤中有50个（47%）被归类为Im-High，65个（61%）被归类为Ang-High。血管生成与sTILs呈负相关（P<0.001）；与Im-High肿瘤相比，Im-Low肿瘤中Ang-High的比例更高（43% vs 74%，P=0.002）。无论是作为连续变量还是分为高/低类别，血管生成特征都与pCR呈负相关（pCR在Ang-High组为46%，Ang-Low组为75%；比值比[OR]为0.29，P=0.003）。当将血管生成特征与sTILs联合纳入模型时，血管生成特征能独立预测pCR（OR=2.48，P=0.046），且两者结合的预测准确性高于单独使用任一指标（sTILs的AUC为0.676，血管生成的AUC为0.642，联合模型的AUC为0.720）。Ang-High组患者的EFS明显低于Ang-Low组（3年EFS分别为81%和94%，P=0.087）。基于sTILs和血管生成的双重分类具有高度的预后价值：Im-High/Ang-Low组的pCR最高（83%），Im-Low/Ang-High组的pCR最低（36%），而Im-High/Ang-High组和Im-Low/Ang-Low组的pCR介于两者之间（分别为68%，P<0.001）。治疗前和肿瘤残余部分的对比分析显示，无论是Im-High还是Im-Low肿瘤，残余疾病中的血管生成表达均高于治疗前（P=0.005和P<0.001）。

结论：

NeoPACT试验的相关分析表明，血管生成在初次对化疗联合免疫治疗的抵抗中起重要作用，且这种影响与免疫状态的上调无关。Im-High/Ang-Low肿瘤患者的pCR率超过80%，而Im-Low/Ang-High肿瘤患者的pCR率低于40%。此外，治疗前/肿瘤残余部分的对比分析显示，血管生成的诱导似乎是一种导致化疗联合免疫治疗抵抗的机制，这与免疫状态无关。这些发现为在早期TNBC治疗中联合使用VEGF和PD-1/PD-L1与化疗提供了强有力的生物学依据。