DSP502结合了对PD-L1和PVR的双重抑制机制，从而触发抗癌免疫反应 现已可供购买

《Molecular Cancer Therapeutics》：DSP502 Combines Dual Inhibition of PD-L1 and PVR to Trigger Anticancer Immune Responses Available to Purchase

PD-1免疫检查点抑制剂对多数癌症无效，但联合TIGIT信号通路靶向治疗可提升疗效。研究设计新型双信号蛋白DSP502，通过融合TIGIT和PD-1的IgG1结构域阻断PVR/TIGIT和PD-L1/PD-1双通路，同时激活效应细胞功能。临床前和体内实验显示该疗法可增强NK细胞和T细胞抗肿瘤活性，在非小细胞肺癌和结直肠癌模型中抑制肿瘤生长。

　　

摘要

PD-1免疫检查点抑制（ICI）对大多数癌症患者无效。然而，联合疗法可以提高响应率，其中检查点TIGIT是一个特别值得关注的候选分子，因为它在肿瘤浸润的耗竭型T细胞和NK细胞上表达。TIGIT的主要配体PVR在许多癌症中过度表达，且TIGIT和PVR都与不良预后相关。为了利用这一点，我们开发了一种名为双信号蛋白502（DSP502）的新疗法。DSP502由TIGIT和PD-1的细胞外结构域组成，每个结构域都与含有“凸起-孔”突变的人类IgG1 Fc域融合。DSP502的设计目的是通过结合癌细胞表达的PVR和PD-L1来同时阻断PVR/TIGIT和PD-L1/PD-1信号通路。此外，人类IgG1结构域可以招募FcR阳性的效应细胞，从而进一步激活抗癌免疫。DSP502治疗增强了NK细胞的活性，并提高了非小细胞肺癌（NSCLC）和转移性结直肠癌患者的 peripheral blood mononuclear cells 以及肿瘤浸润淋巴细胞对同时表达PD-L1和PVR的癌细胞的抗癌细胞毒性。转录组分析证实NSCLC是一个潜在的目标，结果显示在大量耗竭型CD8⁺ T细胞上共表达了TIGIT和PD-1（PDCD1）。值得注意的是，DSP502治疗不仅阻断了检查点信号通路，还保持了T细胞和NK细胞表面共刺激因子PVR ligand DNAM-1的表达。最后，在异种移植的卵巢癌和肺癌模型中，DSP502通过增强抗肿瘤免疫抑制了肿瘤生长。总体而言，这些发现表明DSP502通过阻断PVR和PD-L1通路具有双重ICI活性，对NSCLC等癌症具有潜在的治疗效益。

图形摘要

放大查看 下载幻灯片