《ESMO Gastrointestinal Oncology》：Readministration of nivolumab for patients with advanced gastric cancer: a case series
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本文回顾性分析了8例接受纳武利尤单抗再程治疗（包括疾病进展后的再次挑战或因免疫相关不良事件停药后的再次引入）的晚期胃癌患者。研究结果表明，对于经选择的、体能状态良好且无腹水或巨大转移灶的患者，该疗法可能带来临床获益（如部分缓解或疾病稳定），且未发生严重不良事件。这为晚期胃癌的后线治疗提供了新的探索方向。
引言
胃癌是全球第五大常见癌症和第四大癌症相关死亡原因，在东亚地区发病率与死亡率尤其高。对于晚期胃癌患者，尽管化疗能延长生存期，但中位总生存期仍较差，约为15个月，这凸显了对改进治疗策略的需求。纳武利尤单抗是一种靶向程序性细胞死亡蛋白1的免疫检查点抑制剂，已在包括胃癌在内的多种恶性肿瘤中显示出疗效。在晚期胃癌的后线治疗中，常用药物如曲氟尿苷替匹嘧啶和伊立替康的生存获益有限。一些研究表明，在黑色素瘤和肺癌等癌症中，疾病进展后或从免疫相关不良事件恢复后重新给予免疫检查点抑制剂，可能既可行又有效。然而，关于免疫检查点抑制剂再程治疗在晚期胃癌患者中的证据仍然匮乏。
病例介绍
本研究回顾性分析了8例在2017年9月至2022年12月期间接受纳武利尤单抗再程治疗的晚期胃癌患者。所有患者均曾接受过纳武利尤单抗治疗，随后因疾病进展或免疫相关不良事件而停药。再程治疗均为纳武利尤单抗单药治疗。再次挑战定义为疾病进展后重新给予纳武利尤单抗，而再次引入是指在免疫相关不良事件恢复后重新使用。
患者基线特征与治疗方案
八例患者纳入分析，其基线特征汇总于表1。六例患者因疾病进展停用初始纳武利尤单抗疗程，随后接受再次挑战；两例患者因免疫相关不良事件停药后接受再次引入。治疗方案和应答情况汇总于图1A和表2。
图1A展示了每位患者的治疗过程和对治疗的应答持续时间。图1B的瀑布图显示了靶病灶最大直径总和相对于基线的最大百分比变化。其中一例患者达到了部分缓解，两例患者疾病稳定。
接受纳武利尤单抗再次挑战的患者
在六例再次挑战患者中，三例患者初始接受纳武利尤单抗联合化疗，三例为单药治疗。四例患者观察到碱性磷酸酶水平高于正常值上限。三例患者存在腹水。纳武利尤单抗再次挑战前的既往治疗中位线数为5。所有患者均因疾病进展而停止再次挑战治疗，随后死亡。再次挑战后的中位无进展生存期为1.8个月，中位总生存期为17.9个月。两例患者在再次挑战期间达到疾病稳定，客观缓解率为0%，疾病控制率为33%。碱性磷酸酶水平低于正常值上限的患者更有可能达到疾病稳定，而碱性磷酸酶升高的患者主要表现为疾病进展。四例疾病进展患者中有三例存在巨大肝转移或腹膜转移。腹水的存在以及东部肿瘤协作组体能状态评分为1与较短的无进展生存期和总生存期相关。安全性方面，一例患者出现1级皮疹和1级关节痛，被认为是免疫相关不良事件。未发生其他治疗相关不良事件或死亡。
图2A和图2B分别展示了六例接受再次挑战患者的无进展生存期和总生存期曲线。
接受纳武利尤单抗再次引入的患者
两例患者因免疫相关不良事件（2级肺炎）停用初始纳武利尤单抗治疗，并接受了糖皮质激素治疗。从肺炎完全恢复到纳武利尤单抗再次引入的间隔时间分别为8.5个月和19.7个月。再次引入后，其中一例患者达到了部分缓解。安全性方面，一例患者出现2级皮疹，被认为是免疫相关不良事件。但未发生包括肺炎在内的其他治疗相关不良事件或死亡。
讨论
本研究是迄今评估纳武利尤单抗再程治疗在晚期胃癌患者中应用的最大规模回顾性系列研究。尽管队列规模有限，但研究结果表明，对于碱性磷酸酶水平低、体能状态良好、无腹水或巨大转移灶的患者，纳武利尤单抗再程治疗可能提供临床获益。重要的是，在初始治疗中因肺炎而停药的两例再次引入患者中，未观察到肺炎复发，且再程治疗期间所有免疫相关不良事件均为≤2级。与本研究中接受再次挑战的患者相比，既往报道的晚期胃癌后线治疗客观缓解率为0%至22%，疾病控制率为40%至85%，中位无进展生存期为1.6至5.9个月，中位总生存期为4.0至9.4个月。本研究中患者的中位无进展生存期和总生存期与之相似，并且在疾病控制率上显示出有希望的趋势，尽管大多数患者既往接受了中位五线的重度预处理。
免疫检查点抑制剂再程治疗的原理基于一种假设，即在药物洗脱期后，肿瘤的敏感性可能恢复。系统评价表明，免疫检查点抑制剂再程治疗可以提供与初始治疗相当的结果。本研究中，再次挑战队列的中位无进展生存期为1.8个月，中位总生存期为17.9个月，疾病控制率为33%，与晚期胃癌后线纳武利尤单抗单药试验的初始疗效相似。值得注意的是，未观察到免疫检查点抑制剂治疗间隔长度与治疗效果之间存在关联。
一些临床特征与纳武利尤单抗在晚期胃癌中获益有限相关，包括体能状态差、低血清白蛋白、高碱性磷酸酶水平、弥漫型组织学、腹膜转移和腹水。本研究的数据证实了这些发现：存在肝或腹膜转移以及体能状态受损的患者表现出较短的无进展生存期和最小的肿瘤应答。目前，关于可能指导患者选择免疫检查点抑制剂再次挑战的生物标志物，证据不足。
关于安全性，在再程治疗期间未观察到严重的免疫相关不良事件，即使在既往因肺炎停用纳武利尤单抗的再次引入患者中也是如此。本研究结果支持纳武利尤单抗可以安全地再次引入，即使患者有免疫相关不良事件病史。
本研究有几个局限性。首先，这是一项单机构回顾性分析，样本量小，限制了研究结果的普遍性。其次，在初始接受纳武利尤单抗联合化疗的患者中，仍难以确定再次挑战期间观察到的疗效是否仅归因于纳武利尤单抗。第三，关于程序性死亡配体1联合阳性评分或微卫星不稳定性状态等预测性生物标志物的数据不完整。第四，尽管由于未进行确认性应答评估，不能排除初始纳武利尤单抗治疗期间的假性进展，但这可能性不大，因为所有此类患者在再次挑战后均出现疾病进展。
结论
总之，纳武利尤单抗再程治疗可能为经选择的晚期胃癌患者提供临床获益，特别是那些具有有利临床特征的患者——包括低碱性磷酸酶水平、良好的体能状态、以及无腹水或巨大转移灶——同时显示出可接受的毒性特征。未来的研究对于验证这些发现和识别能更好预测治疗反应的生物标志物至关重要。
