《ESMO Real World Data and Digital Oncology》：Real-world comparison of avelumab maintenance versus pembrolizumab at progression after first-line platinum-based chemotherapy in metastatic urothelial cancer
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本研究发现，对于一线铂类化疗后未进展的转移性膀胱尿路上皮癌（mUCB），将标准治疗从疾病进展时使用pembrolizumab（PD-1抑制剂）改为化疗后立即使用avelumab（PD-L1抑制剂）维持治疗，并未显著改善患者总生存期（OS），但增加了免疫检查点抑制剂（ICI）的暴露率。这提示化疗后的“无治疗间期”联合进展期免疫治疗的策略，可能与立即维持治疗同样有效，且可能减少治疗负担。
引言
在全球范围内，每年约有61万患者被诊断为膀胱癌，其中约25%为肌层浸润性疾病，10%-15%的患者在诊断时已发生转移。自20世纪80年代以来，转移性尿路上皮癌（mUC）的标准一线（1L）治疗一直是铂类化疗（顺铂或卡铂）。2017年，基于KEYNOTE-045试验的结果，程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抑制剂pembrolizumab成为一线铂类化疗期间或之后疾病进展患者的标准二线（2L）治疗。随后，JAVELIN Bladder 100试验表明，对于至少接受4个周期铂类化疗后未进展的mUC患者，化疗后立即使用程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂avelumab进行维持治疗联合最佳支持治疗，相比单纯最佳支持治疗，能延长总生存期（OS）。这使其于2020年获得欧洲药品管理局（EMA）批准。
尽管缺乏随机的头对头比较，avelumab维持疗法已成为该患者群体的标准治疗，取代了疾病进展时使用pembrolizumab的方案。这一转变将免疫检查点抑制剂（ICI）的应用提前到了更早期的阶段，可能增加了接受ICI治疗的患者比例，并消除了化疗后的无治疗间期。
材料与方法
这项全国性队列研究从荷兰癌症登记处（NCR）识别了2017年11月1日至2023年12月31日期间确诊的同步转移性膀胱尿路上皮癌（mUCB）患者。研究纳入了所有在接受至少4个周期一线铂类化疗后未出现疾病进展的患者，无论他们后续接受了何种治疗。
根据完成化疗的日期，患者被分为两个时代组。在2022年1月之前完成一线化疗的患者被归入pembrolizumab时代，此时疾病进展时使用pembrolizumab是标准治疗。从2022年1月及之后完成一线化疗的患者被归入avelumab时代，此时标准治疗是avelumab维持治疗。
研究主要结局是总生存期（OS），计算时间从完成一线化疗至死亡。基线患者和疾病特征均在化疗前确定。使用Kaplan-Meier方法和多变量灵活参数生存模型比较两组的OS，并以限制性平均生存时间（RMST）差异进行总结。
结果
在2017年11月至2023年12月期间，荷兰共有1859名患者被诊断为同步mUCB，其中710名患者接受了一线铂类化疗。共有308名患者在接受了至少4个周期化疗后未进展，构成了研究队列。其中153名患者在pembrolizumab时代完成化疗，155名患者在avelumab时代完成化疗。两组患者的基线特征基本可比。
在整个队列中，约有64.3%的患者在化疗后接受了免疫治疗。在pembrolizumab时代，79名（51.6%）患者接受了pembrolizumab，7名（4.6%）患者接受了avelumab。在avelumab时代，15名（9.7%）患者接受了pembrolizumab，97名（62.6%）患者接受了avelumab。从完成化疗到开始pembrolizumab的中位时间在pembrolizumab时代为154天，而在avelumab时代，开始avelumab的中位时间为35天。
未调整的中位OS在pembrolizumab时代为14.7个月，在avelumab时代为18.7个月。调整了性别、年龄、体能状态、血红蛋白、一线化疗类型和反应以及转移部位（肝、骨、肺、淋巴结、仅淋巴结和其他）后，avelumab时代24个月的RMST为15.6个月，pembrolizumab时代为14.9个月。24个月的RMST差异（avelumab时代减去pembrolizumab时代）为0.7个月（95%置信区间-1.1至2.3个月）。截至24个月的所有时间点的RMST差异在统计上均与0个月无差异。
讨论
在这项独特的基于人群的真实世界队列中，我们评估了对于一线铂类化疗后的mUCB患者，将标准治疗从疾病进展时使用pembrolizumab改为avelumab维持治疗是否改善了OS。我们观察到，在化疗后的头两年内，在avelumab时代完成一线化疗的患者与在pembrolizumab时代完成化疗的患者之间，OS没有差异。这些结果表明，从进展期pembrolizumab转向avelumab维持治疗的标准治疗变化并未带来生存获益，而avelumab时代的ICI暴露率更高。
由于KEYNOTE-045和JAVELIN Bladder-100试验的时间线部分重叠，目前尚无随机试验直接比较一线铂类化疗后avelumab维持治疗与进展期pembrolizumab的疗效。现有的观察性研究数量稀少且质量普遍不高，与当前研究存在显著的方法学差异。早期的研究未能妥善处理因两种ICI应用时机不同而产生的“ immortal time bias”（永生时间偏倚），且样本量通常非常小。
在本队列研究中，我们估算了合格人群中不同标准治疗的效果，但观察到的效果当然受到两种ICI策略实际使用比例的影响。在pembrolizumab时代，56.2%的患者接受了pembrolizumab或avelumab，而在avelumab时代，这一比例为72.3%。在假设两种ICI治疗同等有效的前提下，仅仅应用比例的差异就会导致avelumab方案出现明显的获益。然而并未观察到这种获益，这进一步加强了以下解读：转向avelumab维持治疗作为标准治疗并未产生生存获益。
两种治疗策略对生活质量的影响是一个重要的考量。化疗后宝贵的无治疗间期，随着avelumab在化疗后的立即应用而被消除或大幅缩短。此外，avelumab的给药频率高于pembrolizumab（每2周一次 vs. 每3周或每6周一次），因此需要更频繁地前往医院。avelumab时代接受ICI治疗的患者比例更高，导致更多患者面临治疗相关毒性的风险，这可能对其生活质量产生负面影响。每种治疗策略的潜在危害和负担应与显而易见的有效性进行仔细权衡。
结论
本研究表明，对于在接受至少4个周期铂类化疗后未进展的mUCB患者，疾病进展时使用pembrolizumab与立即使用avelumab维持治疗相比，总生存期相似，同时减少了ICI的暴露。这些发现提示，化疗后的无治疗间期，随后在疾病进展时使用ICI，在OS方面可能与立即进行ICI维持治疗同样有效。在缺乏强有力的随机对照试验证据的情况下，基于这些发现，指南委员会可以考虑对这两种治疗策略提出更为平衡的推荐。
