《Future Oncology》：Validation of a blood-based autoantibody test to assess lung cancer risk in 4–30?mm pulmonary nodules: a retrospective pooled analysis of four cohort studies
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本研究通过四项队列研究（PANOPTIC, FHCC, ORACLE, CLARIFY）的汇总分析（n=1164），验证了血液自身抗体检测（AAT）作为一种高特异性“纳入”型生物标志物，用于评估4-30毫米不确定肺结节（IPN）的肺癌风险。结果显示，AAT性能不受结节大小和基线风险影响，特异性高达91-97%。当检测后癌症概率（pCA）超过65%的临床高风险阈值时，阳性预测值（PPV）达69%，可将约10%的中等风险癌症重新分类至高风险组，为临床决策中需加速评估的患者识别提供了有力工具。
随着胸部计算机断层扫描（CT）使用的日益广泛，不确定肺结节（IPN）的风险分层成为一个日益严峻的临床挑战，每年约有160万个新结节被识别。这些结节的恶性概率范围广泛且异质性强，因此，在结节谱系中准确进行风险分层对于指导适当的随访和管理策略至关重要。现有的临床实践依赖于医生评估或已验证的风险模型（如Mayo Clinic计算器）来估算恶性概率（pCA），并根据指南对低风险结节进行监测，对高风险结节进行有创评估，而中等风险结节通常需要结合额外的影像学检查、连续CT成像和/或活检。然而，结节直径是目前风险分层和随访建议的主要驱动因素，但单纯大小无法涵盖结节谱系中恶性风险的完全异质性。
在此背景下，一种血液自身抗体检测（AAT）被开发出来。该检测通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测针对七种肺癌相关抗原（p53， NY-ESO-1， MAGE A4， GBU4-5， CAGE， HuD和SOX2）的循环自身抗体。检测结果分为阳性（至少一种自身抗体超过预设的“中等水平”或“高水平”阈值）或阴性（未检测到显著水平的自身抗体，NSLAD）。其中，“高水平”阈值是“中等水平”阈值内一个更严格的子集，与更高的特异性和恶性风险相关。
为了在更大规模、更多样化的临床队列中验证AAT在4-30毫米肺结节中的表现，本研究对来自四项观察性肺结节研究（PANOPTIC， FHCC， ORACLE， CLARIFY）的数据进行了汇总分析。研究共纳入1164名患者（癌症患病率35%），所有患者均有一个4-30毫米的肺结节、有效的AAT结果以及良恶性诊断结果。通过将AAT的似然比应用于Mayo模型计算得出的基线pCA，计算检测后pCA。
患者特征与病例构成
汇总分析队列包括1164名来自48个临床实践的患者。中位年龄66岁，52%为女性，81%有吸烟史。中位结节直径为12毫米，81%的结节<20毫米。中位Mayo基线pCA为21%。AAT总体阳性率为11%。
AAT在汇总的4-30毫米队列中的性能
在汇总队列中，AAT表现出高特异性。在“中等水平”阈值下，特异性为91%，敏感性为16%，阳性预测值（PPV）为50%。在更严格的“高水平”阈值下，特异性提高至96%，敏感性为9%，PPV为57%。当检测后pCA超过65%的高风险阈值时（n=71），特异性为97%，敏感性为12%，PPV为69%。测试性能在Mayo基线pCA≤65%和>65%的亚组中相似。
按大小分层的性能与结节大小的影响
研究评估了AAT在小结节（4-<20毫米）和大结节（20-30毫米）中的性能。敏感性在不同大小结节中相似（“中等水平”下均为16%，“高水平”下均为9%）。特异性始终保持在较高水平（≥88%），且不因结节大小而有显著差异。然而，PPV随着结节尺寸增大而显著增加，这反映了癌症患病率的上升。通过评估从4毫米到30毫米逐步提高最小结节直径阈值时的性能，发现特异性在整個尺寸谱系中保持稳定（≥87%），“高水平”和检测后pCA>65%阈值的特异性始终>91%。敏感性仅有适度变化。这些结果表明，AAT的判别性能在4-30毫米结节直径范围内是稳定的，且不显著依赖于结节大小。
风险重分类
研究评估了AAT对中等风险患者（pCA 5-65%）向高风险类别（pCA >65%）的重分类能力。在整体队列中，10%（34/330）的中等风险癌症被重新分类为高风险，而仅有3%（19/656）的良性结节被错误地向上分类，净重分类改善（NRI）为7%，风险比（RR）为3.6。在小结节和大结节亚组中也观察到了相似的模式。被重新分类到检测后pCA>65%类别的患者，其恶性风险显著增高，总体PPV为64%，小结节为62%，大结节为69%。
讨论
本研究证实，AAT在4-30毫米肺结节中保持了高特异性（91-97%），且性能在不同基线风险组和整个尺寸范围内具有一致性。尽管绝对效应量不大（约10%的中等风险癌症被重新分类），但这种聚焦性的影响仍具有临床意义，有助于预防那些本可能留在监测路径中的患者的诊断延迟。检测后pCA>65%的患者构成了一个恶性风险增高的群体。对于临床医生而言，在现有结节管理路径中整合AAT结果具有重要意义。对于中等风险结节，特别是具有令人担忧的CT特征者，一个能将检测后pCA提升至65%以上的阳性AAT结果，可能支持加速有创检查而非继续监测。即使对于因太小而无法活检的结节，阳性AAT结果也可作为风险调节因子，促使临床医生采取更积极的监测方案。
AAT的作用应置于其他“纳入”型工具（如FDG-PET）的背景下考量。PET在小结节中敏感性下降，且在特定地区特异性受限，而AAT可应用于包括4-<8毫米在内的整个4-30毫米范围，两者可提供互补信息。本研究的优势包括大规模、多队列设计及对真实世界临床实践的代表性。局限性则包括回顾性设计无法直接评估AAT对诊疗过程的影响，以及不同队列间存在的异质性。
结论
总之，AAT在来自48个美国临床实践的超过1000个4-30毫米肺结节中提供了一致的高特异性。“高水平”阈值阳性或能将检测后概率提升至>65%的结果，识别出了一部分恶性风险可能证明需要加速评估的患者。这些发现支持AAT作为一种高特异性的“纳入”型血液检测，可增强肺结节的风险评估。
