《International Journal of Nanomedicine》：Engineered Exosomes: Advances in Therapeutic Applications for Otolaryngology–Head and Neck Diseases
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本文系统综述了工程化外泌体在耳鼻喉头颈外科（OHNS）疾病中的前沿应用。文章指出，相较于传统疗法，通过基因编辑、表面修饰和药物装载等策略改造的工程化外泌体，在靶向递送、免疫调节、组织修复及代谢调控方面展现出独特优势，为治疗难治性OHNS疾病（如感音神经性聋、头颈肿瘤等）提供了精准医疗新工具，并探讨了其临床转化面临的挑战与未来发展方向。
引言：精准医疗的新希望
耳鼻喉头颈外科（OHNS）疾病因解剖结构复杂、常规疗法存在局限，许多疾病的临床治疗效果不尽如人意。外泌体作为天然的细胞间信使，凭借其高生物相容性、低免疫原性和内在的靶向能力，近年来展现出巨大的治疗潜力。然而，天然外泌体存在药物负载能力有限、体内稳定性不足、靶向精度不高等固有缺陷。工程化改造——通过基因编辑、表面修饰和优化载药等方式，能够显著增强其功能，提升靶向精度、稳定性和疗效，为解决OHNS领域的临床需求提供了创新的纳米治疗平台。
工程化外泌体的核心机制与应用前景
工程化外泌体主要通过四大核心机制发挥治疗作用，如示意图所示：（1）精准靶向递送：通过修饰特定靶向肽（如IETP2）或配体，实现药物在病变部位的特异性富集；（2）免疫调控：调节免疫细胞功能（如促进M1型巨噬细胞向M2型复极、调节T细胞亚群），抑制过度炎症反应；（3）组织修复与再生：促进细胞增殖、血管生成和损伤组织修复；（4）代谢调控：通过递送miRNA等分子重塑细胞代谢通路。这些机制使其在肿瘤、炎症性疾病和组织损伤修复中具有广泛应用前景，部分策略已进入临床试验阶段。
在耳部疾病中的研究进展
耳部疾病治疗面临血液-迷路屏障（BLB）等特殊解剖屏障的挑战。工程化外泌体通过表面修饰实现了对耳部病理组织的精准定位。
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靶向递送功能：例如，表面修饰有内耳靶向肽2（IETP2）的工程化外泌体，可通过与BLB内皮细胞上的LRP1受体结合，穿越屏障并靶向内耳毛细胞，递送保护性物质，降低听力阈值。
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免疫调节功能：在缺血再灌注损伤模型中，过表达miR-21的神经干细胞来源外泌体，可通过抑制促炎细胞因子（如IL-1β、TNF-α）和上调抗炎因子IL-10，保护小鼠耳蜗免受炎症损伤。
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组织愈合与再生功能：工程化外泌体可促进小耳症软骨细胞增殖和软骨再生，并能刺激鼓膜完全再生。它们还能通过激活PI3K–AKT、mTOR等通路，促进听觉神经修复和轴突生长。
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细胞保护功能：通过递送保护性蛋白或miRNA（如miR-182-5p），工程化外泌体可激活毛细胞的自噬，减少药物诱导的细胞凋亡和氧化应激，从而保护听觉细胞免受损伤。
在鼻部疾病中的研究进展
鼻部疾病如过敏性鼻炎（AR）和慢性鼻窦炎（CRS）常伴随慢性免疫失调。工程化外泌体通过调节免疫反应和促进组织修复发挥作用。
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免疫反应调节：在AR中，工程化外泌体可通过促进初始T细胞分化为Foxp3+调节性T细胞（Tregs）、抑制Th2细胞过度活化（降低IL-4/IgE水平）、以及阻断肥大细胞Ca2+内流和脱颗粒，来缓解过敏症状。在CRS中，它们可通过递送PGE2类似物等信号分子，促使促炎M1型巨噬细胞复极为抗炎M2型，从而抑制炎症。
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促进组织愈合：干细胞来源的外泌体经功能修饰后，可增强鼻上皮细胞的增殖和迁移，加速受损黏膜再生，同时促进黏膜下层的血管生成，为组织恢复提供营养支持。
在咽喉疾病中的研究进展
相关研究虽处于早期，但已显示出在免疫调节方面的潜力。例如，蛋白修饰的树突状细胞来源外泌体疫苗经气管内接种后，可与肺上皮细胞的新生Fc受体（FcRn）结合，刺激高滴度IgA产生并激活组织驻留记忆T细胞，从而诱导强大的黏膜免疫应答，对预防和治疗咽喉部病毒感染具有前景。
间充质干细胞（MSCs）及其外泌体（MSC-Exos）可通过调节炎症介质、促进巨噬细胞向抗炎表型极化，来减轻炎症和细胞凋亡。
在头颈肿瘤治疗中的研究进展
头颈肿瘤，尤其是头颈鳞状细胞癌（HNSCC），治疗面临挑战。工程化外泌体作为一种纳米递送平台，在靶向化疗、免疫激活和肿瘤微环境（TME）重塑方面展现出潜力。
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化疗药物的靶向递送：通过对膜蛋白进行表面修饰，工程化外泌体可显著提高其对不同肿瘤组织的亲和力。例如，靶向αvβ3整合素的外泌体平台可将化疗药物精准递送至甲状腺未分化癌（ATC）细胞，特异性抑制肿瘤生长。
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免疫激活与肿瘤微环境重塑：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在形成免疫抑制性TME中起关键作用。工程化外泌体可通过多种机制介导抗肿瘤活性：（1）将TAMs复极为M1样表型；（2）激活T淋巴细胞直接杀伤肿瘤细胞；（3）诱导肿瘤细胞铁死亡；（4）逆转免疫抑制性TME。例如，工程化的树突状细胞来源外泌体（EmDEX@GA）可通过阻断PD-L1/PD-1相互作用、激活STING通路等方式，触发全身性抗肿瘤免疫应答。
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早期诊断与预后评估：唾液外泌体等体液来源外泌体携带肿瘤特异性分子标记，工程化修饰后可辅助头颈肿瘤的早期诊断、疗效动态评估和复发风险预测。
临床转化潜力评估与挑战
工程化外泌体在OHNS疾病中的应用已形成从基础研究到临床研究的阶梯式发展路径。对其临床潜力的评估可从临床紧迫性、技术成熟度和转化难度三个维度进行综合分析。总体而言，头颈肿瘤（HNSCC/TC）显示出较高的临床紧迫性和技术成熟度；耳部疾病（如中耳炎、小耳症）具有中等紧迫性和成熟度；而鼻部疾病（AR/CRS）的技术成熟度较高，但临床紧迫性相对较低。
然而，其临床转化仍面临OHNS特异性挑战（如BLB穿透、鼻腔黏液快速清除）和普遍性瓶颈（如大规模标准化生产、质量控制、免疫相容性）。未来需要开发OHNS特异性的递送系统（如穿BLB外泌体），利用人工智能（AI）优化外泌体设计，并建立符合国际细胞外囊泡研究学会（ISEV）指南和药品生产质量管理规范（GMP）的标准生产与质控体系。
结论
工程化外泌体为OHNS疾病的治疗提供了革命性的精准纳米治疗平台。通过克服天然外泌体的局限，并在耳、鼻、咽喉、头颈肿瘤等领域展现出多方面的治疗潜力。尽管在靶向效率、规模化生产和临床转化方面仍存在挑战，但通过跨学科合作与技术优化，工程化外泌体有望成为未来OHNS领域精准医疗的基石，为 refractory（难治性）或复杂病症患者带来新的希望。
